Сердечно вітаю! Я мама 6-річної дитини, яка страждає на фенілкетонурію. Після тривалої боротьби ми нарешті отримали генетичний тест, і тому у мене є питання. Після других тестів (оскільки в перших тестах була виявлена лише одна мутація R408W), у моєї дитини була виявлена ще одна мутація Q226X, яка описана в базі даних WWW.PAHDB, але інформація про клінічне значення недоступна, тому представити кореляцію на даний момент неможливо ген фенілотипу. Тому виникає питання, яку форму фенілкетонуррі має мій син, оскільки результати концентрації фенілаланіну без дієти мінімально підвищені.
Привіт пані!
На жаль, у випадку з більшістю генетичних захворювань неможливо встановити абсолютну кореляцію між генотипом та фенотипом, тобто, лише на основі результатів генетичного тестування, передбачити тяжкість захворювання з певністю. Це також стосується фенілкетонурії. Отже, форма фенілкетонурії визначається переважно виходячи з клінічної картини (переносимий рівень фенілаланіну в дієті - класичний, помірний, легкий рівень фенілкетонурії, легка гіперфенілаланінемія та ефективність лікування тетрагідробіоптерином - фенілкетонурією BH4 - «чутливий» або «нечутливий»).
Результат генетичного тестування, звичайно, надає нам цінну інформацію про тип дефекту даного гена, звідки можна зробити загальні висновки про ступінь пошкодження функції продукту гена. У разі загальної мутації гена PAH, яка спричиняє зміну амінокислоти (будівельного блоку білка) аргініну на триптофан у положенні 408 у фенілаланінгідроксилазі (R408W), структура білка порушується, що спричинює майже повну втрату його ферментативної активності.
Набагато рідша мутація Q226X викликає передчасне "переписування" генетичного коду ДНК в положенні 226 на "шаблон" РНК, на основі якого потім утворюється білок. Виходячи виключно з результатів генетичного тесту, можна очікувати важкого перебігу захворювання у людини з двома згаданими вище мутаціями.
Однак, як уже зазначалося, у медичній літературі описуються випадки пацієнтів з фенілкетонурією, які не спрогнозували перебіг захворювання на основі типу виявленого генетичного дефекту. Парадоксально, що наявність двох різних "важких" мутацій може спричинити менш важкі симптоми, ніж симптоми, передбачені для кожної з цих мутацій окремо.
Існують різні гіпотези, що пояснюють такий стан речей. Досить згадати, що фенілаланінгідроксилаза складається з чотирьох субодиниць (те саме у випадку з нормальним білком, так званим гомотетрамером), тому має бути важливо, які дві мутації "зустрінуться" у даного пацієнта - тобто як змінені субодиниці такого аномального білка працюватимуть разом .
Також вважається, що зміни в інших генах впливають на тяжкість захворювання. Я припускаю, що обидві мутації, виявлені у вашої дитини, виявляються у кожній з двох копій гена PAH (одна копія успадковується від батька, а інша - від матері). Якщо ви і батько дитини провели генетичний тест, і один з вас є здоровим носієм мутації Q226X, а інший - мутацією R408W, то тут ситуація така. Якщо ви не проводили такого тесту, не можна виключати, що обидві мутації, виявлені у вашого сина, виявляються разом лише на одній копії гена.Потім слід шукати «м’якшу» мутацію на другій копії гена. Ця ситуація також може пояснити легкий перебіг хвороби вашого сина.
Якщо у вас виникнуть додаткові запитання, зв’яжіться зі мною для генетичного консультування.
З повагою, доктор Кристина Сподар
Пам’ятайте, що відповідь нашого експерта є інформативною і не замінить візит до лікаря.
Кристина СподарКристина Сподар - спеціаліст у галузі клінічної генетики НЗОЗ Геномед, вул. Пончова 12, 02-971 Варшава, www.nzoz.genomed.pl, електронна адреса: [email protected]
Експерт відповідає на питання про генетичні захворювання та вроджені вади розвитку, успадкування та пренатальну діагностику.
