Xalkori

1 тверда капсула містить 200 мг або 250 мг кризотинібу.

Дія

Селективний маломолекулярний інгібітор рецептора тирозинкінази ALK (RTK) та його онкогенних варіантів (тобто злиття ALK та вибрані мутації ALK) та інгібітор RTK рецептора фактора росту гепатоцитів. Кризотиніб демонструє залежне від концентрації інгібування ALK та c-Met кінази в біохімічних аналізах та інгібує фосфорилювання та модульовані кіназозалежні фенотипи в клітинних аналізах. Крізотініб демонстрував потужну та селективну інгібуючу активність росту та індукований апоптоз у клітинних лініях пухлини, уражених подіями типу злиття ALK (включаючи EML4-ALK та NPM-ALK), або посилення локусу гена ALK або MET. Кризотиніб показав протипухлинну ефективність, включаючи значну циторедукційну протипухлинну активність, у мишей після пухлин ксенотрансплантата, що експресують злиті білки ALK. Протипухлинна ефективність кризотинібу залежала від дози і корелювала з фармакодинамічним пригніченням фосфорилювання злитих білків ALK (включаючи EML4-ALK та NPM-ALK) у пухлинах in vivo. Після прийому одноразової пероральної дози натщесерце абсорбція кризотинібу досягає пікових концентрацій протягом 4-6 годин. При дозуванні двічі на день рівноважний стан досягався протягом 15 днів. Абсолютна біодоступність кризотинібу, за оцінками, становила 43% після одноразової пероральної дози 250 мг. Він зв’язується з білками плазми на 91%. Дослідження in vitro показали, що CYP3A4 / 5 є основними ферментами, що беруть участь у метаболічному кліренсі кризотинібу. Основними метаболічними шляхами у людини були окислення піперидинового кільця до лактаму кризотинібу та О-деалкілування з подальшим кон'югуванням фази 2-О-деалкільованих метаболітів. T0,5 - 42 години. Прибл. 53% та 2,3% введеної дози кризотинібу виявилися незмінними у фекаліях та сечі відповідно.

Дозування

Усно. Коли кваліфікують пацієнтів для лікування, необхідно провести точний та перевірений тест на ALK або ROS1. Оцінку ALK-позитивного або ROS1-позитивного NSCLC слід проводити в лабораторіях, що мають перевірений досвід у спеціалізованій технології, яка використовується в таких тестах. Дорослі: 250 мг двічі на день, лікування слід продовжувати до прогресування захворювання або розвитку неприпустимої токсичності. Після об’єктивного прогресування захворювання у деяких пацієнтів може бути розглянуто можливість продовження лікування, але додаткових переваг не продемонстровано. Якщо пропущена доза, препарат слід приймати якомога швидше, якщо до наступної дози не залишиться менше 6 годин. Регулювання дози. Залежно від індивідуальної безпеки та переносимості може знадобитися відміна препарату та / або зменшення дози. Коли необхідно зменшити дозу, дозу слід зменшити до 200 мг двічі на день. Якщо потрібно подальше зменшення дози, її можна довести до 250 мг один раз на день, враховуючи індивідуальну безпеку та переносимість. Для гематологічних побічних реакцій (крім лімфопенії): ступінь 3 - прийом препарату слід припинити до ступеня ≤2, а потім відновити за тією ж схемою дозування; 4 ступінь - припинити лікування до ступеня ≤2, у цьому випадку перейти до 200 мг двічі на день, а у разі рецидиву - до рівня ≤2, у цьому випадку повернутися до рівня 250 мг один раз на день, і назавжди припинити лікування при ступені ≤2. Для рецидивів ступеня 4. У разі негематологічної токсичності: підвищення рівня АЛТ або АСТ 3 або 4 ступеня із загальним підвищенням рівня білірубіну ≤1. - Припиніть прийом препарату до ступеня ≤1. або вихідного рівня, потім поверніться до 200 мг двічі на день; Підвищення рівня АЛТ або АСТ 2, 3 або 4 ступеня з одночасним підвищенням загального білірубіну 2, 3 або 4 ступеня (за відсутності холестазу або гемолізу) - назавжди припинити лікування; пневмонія будь-якого ступеня (не пов’язана з прогресуванням НМРЛ, іншими захворюваннями легенів, інфекцією чи променевим ефектом) - припинити прийом препарату при підозрі та назавжди припинити, якщо діагностовано; Подовження QTc ступеня 3 - припинити лікування до ступеня ≤1, потім повернутися до 200 мг двічі на день; Подовження QTc 4 ступеня - назавжди припинити лікування; Брадикардія 2, 3 ступеня - припинити до ступеня ≤ 1 або частоти серцевих скорочень 60 і вище, оцінити супутні засоби, що спричиняють брадикардію, а також антигіпертензивні засоби - якщо брадикардія індукована та припинена або модифікована доза , відновіть раніше застосовувану дозу кризотинібу, якщо ступінь ≤ 1 або частота серцевих скорочень 60 і вище, і якщо причина брадикардії невідома, або якщо брадикардія не припинена або доза не модифікована, відновіть роботу кризотинібу у зменшеній дозі. доза після досягнення ступеня ≤ 1 або частоти серцевих скорочень 60 і вище; Брадикардія 4 ступеня - назавжди припинити лікування, якщо причина брадикардії невідома, який із супутніх ліків; Якщо виявлено основну причину брадикардії, а її дозу припинено або дозу модифіковано, відновіть лікування 250 мг один раз на день після досягнення рівня ≤ 1 або частоти серцевих скорочень 60 і вище, з частим контролем; Порушення зору 4 ступеня (втрата зору) - припинити лікування. Особливі групи пацієнтів. У пацієнтів з легкою печінковою недостатністю або у літніх людей коригування початкової дози кризотинібу не потрібне. Для пацієнтів з помірною печінковою недостатністю рекомендована початкова доза становить 200 мг двічі на день. У пацієнтів із сильно зниженою функцією печінки рекомендована початкова доза становить 250 мг один раз на день. У пацієнтів з важкою нирковою недостатністю, які не потребують перитонеального діалізу або гемодіалізу, початкову дозу перорального прийому кризотинібу слід зменшити до 250 мг один раз на день. Принаймні після 4 тижнів лікування дозу можна збільшити до 200 мг двічі на день залежно від індивідуальної безпеки та переносимості. Препарат можна давати з їжею або без їжі. Шапки. не роздавлюйте, не розчиняйте та не відкривайте.

Показання

Лікування першої лінії дорослих ALK-позитивних (ALK-позитивних NSCLC) пацієнтів (перебудови гена кінази анапластичної лімфоми) недрібноклітинного раку легенів (ALK-позитивний).Лікування дорослих пацієнтів із раніше пролікованим ALK-позитивним запущеним недрібноклітинним раком легенів. Лікування дорослих пацієнтів із позитивним розвитком недрібноклітинного раку легенів за ROS1.

Протипоказання

Підвищена чутливість до кризотинібу або будь-якої з допоміжних речовин.

Запобіжні заходи

У клінічних випробуваннях повідомлялося про гепатотоксичність, спричинену лікарськими препаратами, що веде до смерті, менше ніж у 1% пацієнтів, а також супутні підвищення рівня АЛТ до більше ніж 3 х ЗМН (верхня межа норми) та загального білірубіну до понад 2 х ГМН без збільшення активність лужної фосфатази. Збільшення лабораторних показників 3 та 4 ступенів, як правило, було безсимптомним і зникало після відміни препарату. Підвищення рівня амінотрансфераз, як правило, відбувалося протягом перших 2 місяців лікування. З обережністю застосовувати пацієнтам із порушеннями функції печінки. Потрібно проводити тести функції печінки, включаючи вимірювання АЛТ, АСТ та загального білірубіну двічі на місяць протягом перших 2-х місяців лікування, потім щомісяця після цього та за клінічними показаннями, з більш частими тестами для підвищення рівня 2. 3 і 4 У клінічних випробуваннях 1% пацієнтів асоціювались із розвитком тяжкої пневмонії, що загрожує життю або смертельним результатом, у 1% пацієнтів. Слід спостерігати за пацієнтами щодо розвитку респіраторних симптомів, що свідчать про пневмонію. При підозрі на пневмонію лікування слід припинити. Слід виключити інші причини пневмонії, а лікування пацієнтів із пневмонією, пов’язаною з лікуванням, слід назавжди припинити. Крім того, спостерігали подовження інтервалу QTc, що може призвести до підвищеного ризику шлуночкової тахіаритмії (наприклад, torsade de pointes) або раптової смерті. Ризик подовження інтервалу QTc може бути більшим у пацієнтів, які одночасно приймають антиаритмічні препарати, і у пацієнтів із уже наявними захворюваннями серця, брадикардією або електролітними порушеннями (наприклад, вторинними при діареї та блювоті); Цим пацієнтам слід дотримуватися обережності, а під час лікування слід розглянути можливість періодичного моніторингу електрокардіограм та електролітів. Слід уникати одночасного застосування кризотинібу з іншими препаратами, що уповільнюють серцевий ритм (наприклад, бета-адреноблокаторами, блокаторами кальцієвих каналів, крім дигідропіридину, такими як верапаміл та дилтіазем, клонідин, дигоксин), якщо це можливо через підвищений ризик симптоматичної брадикардії. Слід регулярно контролювати частоту серцевих скорочень та артеріальний тиск. Рекомендації щодо лікування у пацієнтів, у яких розвивається симптоматична брадикардія, див. Розділ Дозування. Про серйозні, небезпечні для життя або смертельні побічні реакції, такі як серцева недостатність, повідомлялося в клінічних випробуваннях та в постмаркетингових умовах. Пацієнтів, як із наявними серцевими розладами, так і без них, які отримують кризотиніб, слід контролювати на наявність ознак та симптомів серцевої недостатності (задишка, набряки, швидкий набір ваги через затримку рідини). Якщо спостерігаються такі симптоми, слід розглянути питання про тимчасове припинення лікування, зменшення дози або припинення лікування. Через часті випадки нейтропенії та лейкопенії пацієнтів слід контролювати за допомогою аналізу крові з мазком, як це клінічно показано, з відхиленнями 3 або 4 ступеня, лихоманкою або інфекцією, що вимагає частіших повторних тестів. Повідомлялося про смертельну перфорацію шлунково-кишкового тракту в період постмаркетингового лікування кризотинібу. Препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам із ризиком перфорації шлунково-кишкового тракту (наприклад, при дивертикуліті в анамнезі, метастазах у шлунково-кишковому тракті, супутньому лікуванні лікарськими засобами з відомим ризиком перфорації шлунково-кишкового тракту). Прийом кризотинібу слід припинити пацієнтам, у яких розвивається перфорація шлунково-кишкового тракту. На початку та під час лікування кризотинібом пацієнтам рекомендується контролювати функцію нирок. Особливу обережність слід дотримуватися пацієнтам із факторами ризику або нирковою недостатністю в анамнезі. Для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, які не потребують перитонеального діалізу або гемодіалізу, дозу кризотинібу слід коригувати. У разі постійних або погіршення зорових розладів слід розглянути офтальмологічну консультацію. Наявні обмежені дані щодо пацієнтів, у яких діагностовано ALK-позитивний або ROS1-позитивний НДКРЛ, відмінний від аденокарциноми, включаючи плоскоклітинний рак.

Небажана активність

Дуже часто: нейтропенія, анемія, лейкопенія, зниження апетиту, нейропатія, дисгевзія, затуманення зору, запаморочення, брадикардія, блювота, нудота, діарея, запор, біль у животі, підвищений рівень трансаміназ, висип, втома, набряки. Поширені: гіпофосфатемія, серцева недостатність, подовжений інтервал ЕКГ, синкопе, інтерстиціальна пневмонія, езофагіт, диспепсія, лужна фосфатаза в крові збільшена, ниркова кіста, підвищений креатинін у крові, знижений рівень тестостерону в крові. Нечасто: перфорація шлунково-кишкового тракту, печінкова недостатність, гостра ниркова недостатність, ниркова недостатність.

Вагітність і лактація

Не використовуйте цей препарат під час вагітності, якщо тільки клінічний стан жінки не вимагає лікування. Препарат може завдати шкоди майбутній дитині при застосуванні під час вагітності. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Вагітним жінкам або жінкам, які завагітніли під час прийому кризотинібу, та чоловікам, які вагітніли під час прийому своїх партнерів, слід повідомляти про потенційну небезпеку для плода. Невідомо, чи виводиться кризотиніб та його метаболіти в жіноче молоко - слід уникати грудного вигодовування під час прийому цього препарату. Жінкам дітородного віку слід рекомендувати уникати завагітніти під час прийому цього препарату. Під час терапії та протягом принаймні 90 днів після припинення лікування слід застосовувати адекватні заходи контрацепції. Родючість. Препарат може погіршити фертильність чоловіків та жінок. І чоловікам, і жінкам слід звернутися за порадою щодо збереження фертильності перед лікуванням.

Коментарі

Слід бути обережними під час керування автотранспортом або роботи з механізмами через можливі порушення зору, запаморочення або втому.

Взаємодія

Одночасне застосування кризотинібу з сильними інгібіторами CYP3A може збільшити концентрацію кризотинібу в плазмі; одночасне застосування сильних інгібіторів CYP3A (деякі інгібітори протеази, такі як атазанавір, індинавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір та деякі азольні протигрибкові засоби, такі як ітраконазол, кетоконазол та вориконазол, деякі макроліди, наприклад кларитроміцин, теландроміцин та тролейтроміцин. Грейпфрут та грейпфрутовий сік також можуть збільшити концентрацію кризотинібу в плазмі крові, і їх слід уникати. Крім того, вплив інгібіторів CYP3A на вплив кризотинібу в рівноважному стані не встановлений. Одночасне застосування кризотинібу з сильними індукторами CYP3A може зменшити концентрацію кризотинібу в плазмі; Слід уникати одночасного застосування сильних індукторів CYP3A, включаючи, але не обмежуючись цим, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, рифабутин, рифампіцин та звіробій. Крім того, вплив індукторів CYP3A на вплив кризотинібу у стаціонарному стані не встановлений. Слід уникати одночасного прийому кризотинібу з субстратами CYP3A з вузьким терапевтичним індексом, включаючи альфентаніл, цизаприд, циклоспорин, похідні ерготаміну, фентаніл, пімозид, хінідин, сиролімус і такролімус; Коли потрібна комбінована терапія, слід проводити ретельний клінічний контроль. Дослідження in vitro вказують на те, що кризотиніб є інгібітором CYP2B6, тому кризотиніб може збільшувати плазмову концентрацію препаратів, що вводяться одночасно, які метаболізуються CYP2B6 (наприклад, бупропіон, ефавіренц). Дослідження in vitro з гепатоцитами людини вказують на те, що кризотиніб може індукувати ферменти, що регулюються рецептором прегнану X (PXR) та конститутивним рецептором андростану (CAR) . Однак індукції in vivo не спостерігалося при одночасному застосуванні кризотинібу з досліджуваним субстратом CYP3A4 мідазоламом. Слід бути обережними при призначенні кризотинібу з препаратами, які в основному метаболізуються цими ферментами. Варто зазначити, що ефективність одночасно застосовуваних оральних контрацептивів може змінюватися. Інгібуюча дія кризотинібу на UGT, зокрема на UGT1A1, не встановлена; Слід бути обережними при призначенні кризотинібу в комбінації з субстратами UGT, такими як парацетамол, морфін або іринотекан. На підставі досліджень in vitro очікується, що кризотиніб пригнічує кишковий P-gp, тому введення кризотинібу з препаратами, що є субстратами P-gp (наприклад, дигоксин, дабігатран, колхіцин, правастатин), може посилити їх терапевтичний ефект і викликати побічні ефекти; Рекомендується ретельний клінічний моніторинг, коли кризотиніб вводять із цими препаратами. У клінічних випробуваннях із застосуванням кризотинібу спостерігали подовження інтервалу QT; одночасне застосування кризотинібу з препаратами, які, як відомо, подовжують інтервал QT, або препаратами, які можуть індукувати torsade de pointes (наприклад, класом IA або антиаритмічними засобами класу III , метадон, цизаприд, моксифлоксацин, нейролептики та ін.); у разі комбінованої терапії цими препаратами слід контролювати інтервал QT. В ході клінічних випробувань повідомлялося про брадикардію, тому повідомлялося про брадикардію при застосуванні кризотинібу в поєднанні із серцевим сповільнювачем (наприклад, блокатори кальцієвих каналів, крім похідних дигідропіридину, таких як верапаміл та дилтіазем, бета-блокатори, клонідин, гуанфацин, дигоксин, інгібітори мефлохіну, ) слід дотримуватися обережності через ризик брадикардії.

Препарат містить речовину: кризотиніб