Філадельфійська хромосома виникає в результаті спонтанної мутації, яка виникає випадково. Відкриття Філадельфійської хромосоми стало першим свідченням в історії медицини того, що генетика була пов’язана з розвитком раку. Що таке філадельфійська хромосома? Які захворювання можуть супроводжувати? Які наслідки має філадельфійська хромосома?
Зміст
- Як організований генетичний матеріал людини? Що таке хромосоми?
- Що таке філадельфійська хромосома?
- Чому утворюється Філадельфійська хромосома?
- Філадельфійська хромосома та новоутворення
- Роль Філадельфійської хромосоми у діагностиці та лікуванні лейкозів
Філадельфійська хромосома - це порушення в організації генетичного матеріалу людини, пов’язане зі схильністю до розвитку раку крові - лейкемії. У 1959 році два американські вчені, що працювали у Філадельфії, вивчали клітини крові пацієнтів, які страждають на хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ). Проводячи експерименти, вони помітили наявність аномально побудованих, укорочених хромосом. Цю несхожість, типову для деяких гематологічних злоякісних пухлин, згодом назвали Філадельфійською хромосомою.
Як організований генетичний матеріал людини? Що таке хромосоми?
Перш ніж ми розглянемо детальний опис Філадельфійської хромосоми, варто коротко представити правильну організацію генетичного матеріалу людини.
Кожна клітина нашого організму має генетичний код - подвійний ланцюг ДНК, який містить всю інформацію, необхідну для правильного розвитку та діяльності цієї клітини. Неважко здогадатися, що обсяг цієї інформації величезний, що робить ланцюг ДНК немислимо довгим. ДНК у цій формі не мала б шансів вписатися в клітинне ядро - тому вона повинна бути спеціально стиснута та упакована. Ці щільно скручені «пучки» ДНК називаються хромосомами.
Правильно, кожна клітина містить набір з 23 пар хромосом на загальну кількість 46 хромосом. У кожній парі одна хромосома успадковується від матері, а інша - від батька. Останню пару хромосом називають статевими - це ХХ хромосоми для жінки та XY хромосоми для чоловіка.
Кожна хромосома має цілу кількість генів, які, в залежності від потреб організму, можуть бути активовані або деактивовані в даний момент. Які гени знаходяться в активованому стані, це перетворюється на фактичну активність клітини - чи вона розмножується в даний момент, чи виробляє вона білки, чи відпочиває.
ДНК людини, упакована в хромосоми, залишається в постійному використанні - вона постійно контролює діяльність клітини. ДНК може бути змінена та пошкоджена під час щоденних процесів у клітинному ядрі. Такі зміни в генетичному матеріалі називаються мутаціями.
Мутації можуть мати різні розміри та наслідки. Деякі мінімально розподілені мутації часто не впливають на життя клітин. Великі мутації, що змінюють структуру цілих хромосом, називаються структурними хромосомними абераціями.
Клітина має цілу низку захисних систем для постійного усунення виникаючих мутацій. На жаль, через деякі фактори (наприклад, старіння або фактори навколишнього середовища, такі як іонізуюче випромінювання), системи відновлення ДНК можуть стати неефективними. У такій ситуації мутація стає постійною і може призвести до розвитку генетичного захворювання.
Що таке філадельфійська хромосома?
Філадельфійська хромосома є прикладом порушення структури хромосом. Взаємна транслокація відповідає за її утворення, тобто тип мутації, при якій дві хромосоми ламаються і обмінюються фрагментами своїх рук між собою.
Філадельфійська хромосома утворюється, коли відбувається обмін між 9 і 22 хромосомою. Взаємна транслокація призводить до подовження хромосоми 9 і укорочення 22 хромосоми.
В результаті цитогенетичного дослідження наявність хромосоми Філадельфії в клітинах схематично позначена як t (9; 22) (q34; q11) - це скорочення позначає обмін конкретними фрагментами довгих плечей (q) між хромосомами 9 і 22.
Чому утворюється Філадельфійська хромосома?
Хоча філадельфійська хромосома є генетичним розладом, вона не є спадковою ознакою. Філадельфійська хромосома виникає в результаті спонтанної мутації, яка виникає випадковим чином - невідомо, чому вона виникає у одних людей, а не у інших.
Єдиним фактором навколишнього середовища, який, як було доведено, пов’язаний із підвищеним ризиком утворення філадельфійської хромосоми (як і інших геномних змін), є вплив іонізуючого випромінювання.
Філадельфійська хромосома та новоутворення
Тепер, коли ми знаємо, як утворюється філадельфійська хромосома, варто запитати: якими є наслідки її присутності в клітині? На жаль, заміна фрагментів хромосом, крім зміни їх зовнішнього вигляду, несе набагато більш серйозні наслідки.
Тут слід зазначити, що між хромосомами передаються конкретні фрагменти генетичного матеріалу. У випадку філадельфійської хромосоми ген BCR переноситься з хромосоми 22 в область гена ABL, розташовану на хромосомі 9. Таким чином, створюється так званий ген злиття, тобто створюється шляхом приєднання двох генів.
Ген ABL належить до унікальної групи генів, званих протоонкогенами. У звичайних умовах його функція залишається під постійним наглядом - за геном постійно «спостерігають», щоб він не переактивувався. Поєднання генів BCR-ABL спричиняє втрату цього контролю. Потім ABL стає онкогеном - тобто геном, що призводить до раку.
Новоутворений ген BCR-ABL призводить до безперервного виробництва білка, який має величезний вплив на активність клітини. Цей білок призводить до безперервного, швидкого розмноження клітин, які не піддаються контролю. Крім того, ці клітини перестають гинути природним шляхом і стають «безсмертними».
Цей опис поведінки клітин ми пов’язуємо з раком. І це правильно, адже Філадельфійська хромосома є одним із генетично обумовлених механізмів розвитку лейкемії.
Формування лейкозу пов’язане з неконтрольованим розмноженням білих кров’яних тілець. Філадельфійська хромосома, присутня в клітинах-попередниках кісткового мозку, виробляє величезну кількість лейкоцитів, які потім проникають у кров і можуть вторгнутись у найрізноманітніші органи.
Найбільш поширеним типом лейкемії, асоційованим з Філадельфійською хромосомою, є хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ) - Філадельфійська хромосома виявляється у понад 90% пацієнтів із цим захворюванням.
Сама наявність філадельфійської хромосоми не є єдиною основою для визначення лейкемії як ХМЛ, оскільки вона може траплятися і при інших типах лейкемії. До них, серед іншого, належать:
- гострий лімфобластний лейкоз (ALL)
- (рідше) гострий мієлоїдний лейкоз (ОМЛ)
- лейкоз змішаного типу
Роль Філадельфійської хромосоми у діагностиці та лікуванні лейкозів
Відкриття Філадельфійської хромосоми відкрило ряд можливостей у діагностиці та терапії лейкозів. В даний час діагностика та класифікація типу лейкозу базується на декількох видах досліджень:
- периферичний аналіз крові з мазком
- та вивчення клітин кісткового мозку
Завдяки прогресу в цитогенетичній (здатність розглядати клітини під мікроскопом з дуже великим збільшенням) та молекулярній (прямий аналіз ДНК) діагностиці, у разі підозри на лейкемію проводяться як філадельфійська хромосома, так і гени злиття BCR-ABL. Підтвердження їх присутності є основою для діагностики хронічного мієлоїдного лейкозу (ХМЛ).
Філадельфійська хромосома, як уже згадувалося раніше, також може бути знайдена при інших типах лейкемії. Тоді це корисний фактор для класифікації та впливу на вибір терапії - конкретний тип лейкемії визначається як:
- Ph (Філадельфія) -позитивний
- або Ph-негативний
Якщо присутня філадельфійська хромосома, пацієнт зазвичай має право на цілеспрямовану терапію іматинібом та похідними (див. Нижче).
На додаток до прориву у відкритті взаємозв'язку мутацій хромосом з розвитком гематологічного раку, дослідження філадельфійської хромосоми та гена BCR-ABL призвело до розробки сучасних цілеспрямованих методів протиракової терапії.
Завдяки відкриттю білка - продукту гена BCR-ABL, який викликає безперервне, неконтрольоване розмноження клітин, були розроблені нові групи препаратів. Цей білок називається тирозинкіназою, а препарати, що пригнічують його активність, називаються інгібітори тирозинкінази.
Іматиніб був першим блокатором тирозинкінази, який був представлений на фармацевтичному ринку. Застосування цього препарату при лікуванні хронічного мієлоїдного лейкозу стало переломним моментом - препарат є високоефективним та значно покращує прогноз пацієнтів. В даний час на ринку доступно більше препаратів із механізмом дії, аналогічним Іматинібу. Вони використовуються, серед іншого, у тих пацієнтів, у яких Іматиніб не дав очікуваної відповіді.
Цитогенетика філадельфійської хромосоми також корисна для моніторингу перебігу захворювання та оцінки реакції на лікування. Зменшення кількості клітин з філадельфійською хромосомою в кістковому мозку свідчить про позитивну відповідь на терапію.
Бібліографія:
- "Chromosom Filadelfia" І.Майтерек, Й.Бласяк, Postępy Biochemii 48 (3), 2002
- "Філадельфійська хромосома в лейкогенезі" Zhi-Je Kang et.al, Chin J Cancer. 2016, он-лайн доступ
- "Спадщина хромосоми Філадельфії" Гері А. Корецький, J Clin Invest. 2007 1 серпня; 117 (8), он-лайн доступ
Прочитайте більше статей цього автора
