Явлор

1 мл концентрату містить 25 мг вінфлуніну (у вигляді дитартрату).

Дія

Протипухлинний препарат. Зв’язуючись з тубуліном в місцях зв’язування алкалоїдів Вінчі або поблизу них, він флуїнін пригнічує його полімеризацію в мікротрубочках, порушує динаміку мікротрубочок, викликає поступове інгібування утворення мітотичного веретена і, як результат, зупиняє мітоз клітин та загибель клітин шляхом апоптозу. In vivo вінфлюнін має сильну протипухлинну активність у різних мишачих моделях раку людини як з точки зору продовження часу виживання, так і пригнічення росту пухлини. Фармакокінетика вінфлюніну лінійна в діапазоні доз (від 30 мг / м2 до 400 мг / м2), що застосовується у хворих на рак. Концентрація вінфлюніну в крові значною мірою корелює з тяжкістю лейкопенії, нейтропенії та втоми. Приблизно 67% його зв’язується з білками плазми. Кінцевий об'єм розподілу високий, близько 35 л / кг, що свідчить про великий розподіл у тканинах. Він метаболізується за участю поліфункціональних естераз до 4-O-деацетилваніафлюніну (DVFL) - активного метаболіту та основного метаболіту в крові, а також за допомогою CYP3A4 до інших неактивних метаболітів. T0,5 вінфлюніну в заключній фазі становить приблизно 40 год. DVFL утворюється повільніше і повільніше виводиться (T0,5 приблизно 120 год). Вінфлюнін та його метаболіти виводяться з калом (2/3) та сечею (1/3).

Дозування

Внутрішньовенно. Лікування повинно розпочинатись лише лікарем, який має досвід використання протиракових препаратів, і повинно обмежуватися підрозділами, що спеціалізуються на призначенні цитотоксичної хіміотерапії. Перед початком кожного циклу лікування слід провести повний аналіз крові. Для початку лікування (перше введення) початковий АНК повинен бути ≥ 1500 / мм3, кількість тромбоцитів ≥ 100000 / мм3. Рекомендована доза вінфлюніну становить 320 мг / м2. кожні 3 тижні Якщо стан показників ВООЗ / ЕКОГ (PS) дорівнює 1 або 0 і раніше було опромінення малого тазу, лікування слід розпочинати у дозі 280 мг / м2. У разі відсутності будь-якої гематологічної токсичності в 1-му циклі, що призводить до відстрочки або зменшення дози, дозу можна збільшувати до 320 мг / м2 кожні 3 тижні для наступних циклів. Затримка дози в наступних циклах через токсичність. Для пацієнтів з ANC 3 або тромбоцитами 3 у день інфузії лікування слід відкласти до покращення (ANC ≥ 1000 / мм3 та тромбоцити ≥ 100 000 / mm3) та дозу коригувати за необхідності; якщо протягом 2 тижнів поліпшення не настає, лікування слід припинити. Якщо в день запланованої інфузії спостерігається помірна, важка або небезпечна для життя токсичність для органів-мішеней, лікування слід відкласти до відновлення середньої тяжкості або відсутність ознак токсичності або до тих пір, поки пацієнт не буде на початковому рівні, і дозу коригувати за необхідності; якщо протягом 2 тижнів поліпшення не настає, лікування слід припинити. Лікування слід припинити, якщо у пацієнтів з інфарктом міокарда або стенокардією в анамнезі спостерігається ішемія міокарда. Коригування дози залежно від токсичності. Якщо у пацієнта спостерігаються: нейтропенія 4-го ступеня (ANC 3)> 7 днів або фебрильна нейтропенія (ANC 3 та лихоманка ≥ 38,5 ° C) або мукозит 2-го ступеня або запор ≥ 5 днів або ≥ 3 ступіньбудь-яка тривалість або будь-який інший тип токсичності ступеня ≥ 3 (крім блювоти 3 ступеня або нудота), для першої такої побічної події дозу вінфлюніну слід зменшити до 280 мг / м2. (для початкової дози 320 мг / м2) або до 250 мг / м2 (для початкової дози 280 мг / м2); для події 2 дозу вінфлюніну слід зменшити до 250 мг / м2. (у разі початкової дози 320 мг / м2) або назавжди припинити лікування (у разі початкової дози 280 мг / м2); для події 3 лікування слід назавжди припинити (при початковій дозі 320 мг / м2). Корекція дози у пацієнтів із порушеннями функції печінки. Не потрібно коригування дози для пацієнтів з протромбіновим часом> 70% від норми (PW) та принаймні одним із наступних критеріїв: . Доза 200 мг / м2 один раз на 3 тижні рекомендується пацієнтам з помірною печінковою недостатністю (Child-Pugh B) або пацієнтам з протромбіновим часом ≥ 50% PW та білірубіном> 3 x ULN та з амінотрансферазами> ULN та GGT> ULN. Вінфлюнін не вивчався у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (C-Child-Pugh), а також у пацієнтів з протромбіновим часом 5 х ULN або з ізольованими трансаміназами> 2,5 x ULN (≥ 5 x ULN лише за наявності метастатичних печінка) або з рівнем GGT> 15 x ULN. Корекція дози у пацієнтів з нирковою недостатністю. CCr (кліренс креатиніну)> 60 мл / хв - коригування дози не потрібно. Помірна ниркова недостатність (40 мл / хв ≤ CCr ≤ 60 мл / хв) - 280 мг / м2 один раз на 3 тижні Важка ниркова недостатність (20 мл / хв ≤ CCr ≤ 40 мл / хв) - 250 мг / м2 поверхні тіла кожні 3 тижні Якщо виникає токсичність, коригуйте дозу для наступних циклів лікування, як зазначено нижче. Коригування дози у пацієнтів літнього віку. Для пацієнтів віком від 2 років кожні 3 тижні корекція дози не потрібна. Для пацієнтів віком ≥ 80 років - 250 мг / м2 кожні 3 тижні. Якщо виникає токсичність, дозу слід коригувати в наступних циклах лікування, як зазначено нижче. Корекція дози відповідно до токсичності у пацієнтів з нирковою недостатністю або літніх людей. Нейтропенія 4 ступеня (ANC 3)> 7 днів або фебрильна нейтропенія (ANC 3 і лихоманка ≥ 38,5 ° C) або мукозит 2 ступеня або запор ≥ 5 днів або ≥ 3 ступінь будь-якої тривалості або іншого типу Токсичність ≥ 3 ступеня (крім блювоти 3 ступеня або нудота), для першої такої побічної події дозу вінфлюніну слід зменшити до 250 мг / м2. (для початкової дози 280 мг / м2) або до 225 мг / м2 (для початкової дози 250 мг / м2); для події 2 лікування слід назавжди припинити (незалежно від початкової дози вінфлюніну). Спосіб дарування. Концентрат необхідно розвести перед введенням (використовуючи 0,9% розчин NaCl для інфузій або 5% розчин глюкози для інфузій). Вводити тільки внутрішньовенно, протягом 20-хвилинної інфузії. Не застосовувати у вигляді внутрішньовенного болюсу. Інтратекальне введення може призвести до летального результату. Препарат можна вводити як через периферичну венозну пункцію, так і через центральний доступ. При введенні в периферичну вену вінфлюнін може спричинити подразнення вен; у випадку тонких або твердих вен, лімфедеми або недавньої пункції тієї ж вени може бути більш вигідним введення препарату за допомогою центрального венозного катетера. Щоб запобігти екстравазації, перед початком інфузії переконайтеся, що голка правильно розташована у вені. Для промивання вен завжди вводьте принаймні однаковий об’єм 0,9% розчину NaCl для інфузій або 5% розчину глюкози для інфузій після розведення препарату.

Показання

Монотерапія для лікування дорослих пацієнтів із запущеною або метастатичною перехідно-клітинною карциномою сечовивідних шляхів після відмови попередньої терапії платиною; ефективність та безпека вінфлюніну не встановлена ​​у пацієнтів із показником ефективності (PS) ≥2.

Протипоказання

Підвищена чутливість до вінфлюніну, інших алкалоїдів вінки або будь-якої допоміжної речовини. Недавня (протягом останніх 2 тижнів) або поточна важка інфекція. Абсолютна кількість нейтрофілів на початку (ANC) 3 для першого введення, ANC 3 на початковому рівні для наступних введень. Кількість тромбоцитів 3. Грудне вигодовування.

Запобіжні заходи

Немає показань до застосування вінфлюніну дітям. Перед кожним вливанням вінфлюніну слід проводити повний аналіз крові, щоб визначити АНК, рівень тромбоцитів та рівень гемоглобіну. Рекомендовану дозу слід зменшити у пацієнтів з гематологічною токсичністю. З обережністю застосовувати пацієнтам з ризиком розвитку аритмій (включаючи застійну серцеву недостатність, подовження інтервалу QT в анамнезі, гіпокаліємію) та пацієнтам із захворюваннями серця в анамнезі (особливо у пацієнтів з інфарктом міокарда, ішемією або ангіна). За пацієнтами, які отримують препарат, слід ретельно спостерігати на предмет розвитку несприятливих серцевих наслідків. При застосуванні вінфлюніну слід припинити при ішемії міокарда. Через ризик важкої гіпонатріємії рекомендується регулярний контроль рівня натрію в крові під час лікування вінфлюніном. У пацієнтів з печінковою недостатністю, середньою та важкою нирковою недостатністю дозу слід зменшити пацієнтам ≥75 років. Лікування вінфлюніном слід припинити у пацієнтів із симптомами синдрому задньої оборотної енцефалопатії (PRES) (такими як головний біль, сплутаність свідомості, судоми, порушення зору, гіпертонія, нудота, блювота). Слід контролювати артеріальний тиск у пацієнтів, у яких розвиваються симптоми PRES. Для підтвердження діагнозу рекомендується візуалізація мозку. Клінічні та рентгенологічні ознаки зазвичай швидко припиняються без наслідків після припинення лікування. Через потенціал вінфлюніну спричинити запор, пацієнтам слід рекомендувати відповідну дієту, включаючи пероральну гідратацію, прийом клітковини та використання проносних препаратів у дні 1–5 або 7 у циклі лікування. Пацієнтам із підвищеним ризиком запорів (наприклад, супутні опіоїдні анальгетики, рак очеревини, резистентність до живота, попередні серйозні операції на животі) слід отримувати осмотичні проносні препарати один раз на день вранці перед сніданком в дні з 1 по 7. . Дозу вінфлюніну слід коригувати, якщо є шлунково-кишкова токсичність або мукозит.

Небажана активність

Дуже часто: нейтропенія, лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія, гіпонатріємія, зниження апетиту, периферична сенсорна нейропатія, запор, біль у животі, блювота, нудота, стоматит, діарея, облисіння, міалгія, астенія, втома, реакції на місці ін'єкції. , лихоманка, втрата ваги. Часті: інфекція нейтропенією, інфекція (вірусна, бактеріальна, грибкова), фебрильна нейтропенія, гіперчутливість, зневоднення, безсоння, синкопе, головний біль, запаморочення, невралгія, дисгевзія, невропатія, вушний біль, тахікардія, гіпертонія, венозний тромбоз, запалення вени, гіпотонія, задишка, кашель, кишкова непрохідність, дисфагія, зміни в щічній частині рота, порушення травлення, висип, кропив'янка, свербіж, надмірне потовиділення, м’язова слабкість, біль у суглобах, спині, щелепі, кінцівках, кістках, скелет, біль у грудях, озноб, біль, набряк. Нечасто: нейтропенічний сепсис, біль у пухлині (повідомляється в ході постмаркетингового досвіду), синдром невідповідної секреції антидіуретичного гормону (SIADH) (повідомляється в постмаркетинговому періоді), периферична моторна нейропатія, порушення зору, запаморочення ішемія міокарда, інфаркт міокарда, гострий респіраторний дистрес-синдром (ARDS), біль у горлі та гортані, хворобливе ковтання, шлунковий розлад, езофагіт, ураження ясен, сухість шкіри, еритема, ниркова недостатність, екстравазація, підвищення рівня трансаміназ, збільшення вага тіла. Рідко: задній синдром оборотної енцефалопатії (повідомляється в постмаркетинговому досвіді).

Вагітність і лактація

Дослідження на тваринах показали, що вінфлунін є тератогенним та ембріотоксичним; існує потенційний ризик розвитку ембріонально-фетальних дефектів у людини. Вінфлюнін не слід застосовувати під час вагітності, якщо це не є абсолютно необхідним. Чоловікам та жінкам дітородного віку слід застосовувати ефективний метод контрацепції під час лікування та протягом 3 місяців після останнього прийому вінфлюніну. Якщо під час лікування настає вагітність, пацієнта слід повідомити про ризик для майбутньої дитини та ретельно контролювати. Слід розглянути генетичне консультування. Генетичне консультування також рекомендується пацієнтам, які бажають мати дітей після терапії. Грудне вигодовування протипоказане під час лікування вінфлюніном. Через можливість незворотного безпліддя, пов’язаного з лікуванням вінфлуніном, слід рекомендувати зберігання зразка сперми до початку лікування.

Коментарі

У разі побічних ефектів, що впливають на здатність зосереджуватися та реагувати (наприклад, втома, запаморочення, непритомність), не рекомендується керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Препарат слід зберігати при температурі 2-8 градусів С.

Взаємодія

Вінфлюнін не має індукторних властивостей CYP1A2, CYP2B6 та CYP3A4, а також не є інгібітором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 та CYP3A4. Фармакокінетичних взаємодій із цисплатином, карбоплатином, капецитабіном, гемцитабіном та доксорубіцином не спостерігалось (хоча комбінація з доксорубіцином несе особливо високий ризик гематологічної токсичності). Вінфлюнін є субстратом Pgp, як і інші алкалоїди вінки, але з меншою спорідненістю - ризик клінічно значущих взаємодій у цьому механізмі повинен бути низьким. Сильні інгібітори CYP3A4 (наприклад, ритонавір, кетоконазол, ітраконазол та грейпфрутовий сік) та сильні індуктори (наприклад, рифампіцин та звіробій - Hypericum perforatum) можуть підвищувати або знижувати рівень вінфлюніну та DVFL у крові відповідно - слід уникати комбінації вінфлюніну та цих препаратів . Паклітаксел та доцетаксел (субстрати CYP3) можуть дещо сповільнювати метаболізм вінфлюніну. Одночасне застосування вінфлюніну та інших препаратів, що подовжують інтервал QT / QTc, не рекомендується через підвищений ризик аритмії. Застосування вінфлюніну з пегільованим / ліпосомним доксорубіцином призвело до явного збільшення концентрації на 15-30% і помітного зниження AUC доксорубіцину в 2-3 рази, в той час як не до концентрації метаболіту доксорубіцинолу (такі зміни можуть бути пов’язані з адсорбцією вінфлуніну в ліпосомах та зміною розподілу ліпосом компоненти крові) - застосовуйте цей тип комбінації з обережністю. Одночасне застосування опіоїдних анальгетиків з вінфлюніном може збільшити ризик запорів.

Препарат містить речовину: Вінфлюнін