Нові методи лікування в SMA. Згодом хворобу можна зупинити

До кількох років тому пацієнти з атрофією м’язів хребта могли брати участь лише в клінічних випробуваннях нових препаратів, приймати фізіотерапевтичні процедури та лікувальні засоби для поліпшення якості життя - і чекати, поки хтось нарешті розробить ефективну терапію. Вони доживуть до цього: нещодавно розвиток SMA можна зупинити, оскільки доступний препарат, який уповільнює перебіг хвороби і дає багатьом пацієнтам надію на незалежність.

Нещодавно дослідники оголосили, що існує ефективне ліки від SMA. Однак історія лікування атрофії м’язів хребта недовга - ефективне ліки від цієї хвороби шукали роками.

SMA - одне з рідкісних захворювань, яке може з’явитися у немовлят, але його неможливо виявити під час будь-яких ультразвукових обстежень, призначених майбутнім мамам під час вагітності. У гострій формі він проявляється в перші тижні або місяці життя.

Батьки помічають, що малюк, який до цього часу гармонійно розвивався, раптом починає легко втомлюватися, смокче і важко дихає, дуже тихо плаче або насправді пищить, бо він не має сили ні на що інше. Хвороба також розвивається у дітей старшого віку, а також у підлітків і дорослих (і чим пізніше з’являються перші симптоми, тим вони, як правило, слабше).

Хворі з атрофією м’язів хребта поступово втрачають здатність керувати власним тілом, оскільки їх м’язи стають все слабшими та слабшими. Більшість із них через деякий час прикуті до інвалідного візка і потребують допомоги у будь-якій, навіть найпростішій діяльності.

Всі ці симптоми спричинені дефіцитом у виробництві білка SMN (відповідального за нормальне функціонування рухових нейронів), який виникає через помилку в гені SMN1, розташованому в 5-й хромосомі. Коли цього білка недостатньо, нейрони відмирають, а м’язи починають атрофуватися, що призводить до часткового або навіть повного паралічу.

У Польщі кожен із 35 людей має мутацію гена, відповідального за кодування білка SMN.Якщо це є у обох батьків, ризик мати у дитини SMA становить 25 відсотків. За підрахунками, щороку в нашій країні народжується 40 немовлят зі спинно-м’язовою атрофією.

Комфорт життя пацієнтів з SMA

Симптоми спінальної м’язової атрофії були відомі століттями, і перший офіційний опис хвороби, відомий медицині, датується 1891 роком - тоді австрійський невролог Гвідо Вердніг описав її дитячу форму. Оскільки подібний опис майже одночасно написав інший невролог, німець Йоганн Гофман, ця форма СМА також називається синдромом Вердніга-Гофмана.

Багато років не було ефективного лікування. Щоб забезпечити пацієнтам комфорт життя, а також при деяких формах захворювання, а також продовжити час, коли вони відносно самостійні, було застосовано симптоматичне лікування: фізична терапія, ортопедичне лікування, підтримка дихання. Поки пацієнт ходив, метою терапії було якнайдовше продовжити цей стан, покращуючи щоденну індивідуальну реабілітацію - м’язову силу, ефективність дихання - та запобігаючи контрактури суглобів.

Однак багато що залежало від стану пацієнта та ступеня його інвалідності. У випадку з людьми, чиє захворювання було повністю знерухомлене, докладались зусилля для запобігання розвитку сколіозу, контрактур та дихальної недостатності.

Труднощі при лікуванні SMA

Генетична основа SMA була описана в 2005 році, і з тих пір робота над препаратами, які можуть зменшити дефіцит білка SMN, ведеться на повній швидкості. Спробовано кілька речовин для лікування спінальної м’язової атрофії, як тих, що мають на меті відновити “дефектний” ген, так і тих, які збільшують кількість білка SMN.

Хімічні сполуки, що підвищували активність гена SMN2 (ген-близнюк SMN1, який також виробляє білок SMN, але в недостатній кількості), експериментували - гормон росту, пролактин, препарати для лікування раку та препарати класу інгібіторів гістону деацетилази - лише деякі з них.

Дослідники також розглядали природні поліфеноли (куркумін, ресвератол), аміноглікозиди та речовини, які допомагали у подібних випадках у тварин - бутират натрію та фенілбутират натрію. Щойно було встановлено, що деяким пацієнтам допомагає вальпроєва кислота в поєднанні з L-карнітином: на жаль, виявилося, що в більшості випадків ця речовина також не має жодних ефектів.

Також була певна надія на гормон TRH, який повинен був запобігти загибелі нейронів, і речовину, яка успішно використовується для лікування бічного аміотрофічного склерозу - вони теж виявилися стерильними, як і індуковані стовбурові клітини.

Нові перспективи в лікуванні SMA

Приблизно через 120 років після того, як хвороба вперше була описана, у тунелі з’явилося світло: вчені почали замислюватися, чи можливо змінити збірку гена SMN2, щоб він міг кодувати більше білка SMN. Під час дослідження було помічено, що такими властивостями володіє ряд речовин, включаючи аміноглікозиди та антибіотики з групи тетрациклінів.

У 2008 році виявилося, що ген SMN2 можна модифікувати за допомогою синтетичних олігонуклеотидів. П’ять років потому розпочались клінічні випробування першої лікарської речовини, що містить синтетичні нуклеотиди, що викликало великі надії у фахівців.

Незабаром були досліджені також інші молекули: бранаплама (підвищення рівня білка SMN шляхом модифікації збірки пре-мРНК гена SMN2, RG7800 (який модифікував складання гена SMN2 так, що утворилася значна кількість відсутнього білка SMN) і речовина, що називається риздіплама, що значно збільшило кількість Білки SMN у всіх тканинах.

В даний час бранаплам все ще перебуває на стадії досліджень, тоді як результати досліджень рисдиплами настільки багатообіцяючі, що виробник цієї речовини подав заявку на затвердження в США для лікування всіх форм SMA. На етапі клінічного випробування, однак, існує дві молекули, які діють на зміцнення м’язів пацієнтів із SMA: релдесемітів та SRK-015.

Успіх у лікуванні SMA

23 грудня 2016 року - проривна дата в лікуванні SMA: цього дня виробник препарату на основі синтетичних нуклеотидів отримав дозвіл Американської адміністрації з харчових продуктів і медикаментів (FDA) на введення цієї речовини для лікування всіх форм цієї хвороби в США та країнах, які безпосередньо застосовують для прийняття рішення FDA.

30 грудня 2017 року подібне рішення було винесено Європейською комісією, що дозволило препарату лікувати всі форми SMA в країнах ЄС. Перший польський пацієнт був включений до наркологічної програми 27 лютого 2019 року. В даний час, як наголосив проф. доктор хаб. п. мед. Марії Мазуркевич-Белдзинської, завідуючої відділенням неврології розвитку Медичного університету в Гданську, лікування охоплює всіх польських пацієнтів із СНА незалежно від їх віку та типу захворювання.

Що ми знаємо про цей препарат? Це олігонуклеотид, синтетичний фрагмент ДНК. Молекула цієї речовини настільки велика, що вона не проникає через гематоенцефалічний бар’єр, тому препарат необхідно вводити безпосередньо в спинномозкову рідину, що оточує спинний мозок - лише такий спосіб застосування дозволяє йому потрапити до рухових нейронів, що входять до спинного мозку. шнур.

Після введення він потрапляє в клітинне ядро ​​рухових нейронів і модифікує збірку гена SMN2 таким чином, що він починає кодувати більше, ніж до білка SMN, «приймаючи на себе» функцію гена SMN1. Терапія в поєднанні з щоденною реабілітацією гальмує розвиток захворювання та покращує стан здоров’я багатьох пацієнтів. Але не всі: як зазначає проф. доктор хаб. н.мед. Марія Мазуркевич-Белдзінська, препарат не здатний відновити працездатність тих людей, у яких нервова система пошкоджена внаслідок прогресування СМА і які не можуть самостійно рухати м’язами.

Однак введення препарату, коли пацієнт все ще відносно здоровий, а отже і на початку захворювання, дозволяє модулювати пошкоджений ген до такої міри, щоб запобігти подальшим дегенеративним змінам.

Даючи препарат немовлятам до появи перших симптомів, також можна запобігти розвитку найважчої форми захворювання - SMA01. Це підтвердило дослідження NURTURE, проведене з 2015 року, яке включало новонароджених з генетично підтвердженою атрофією м’язів хребта, у яких ще не розвинулися симптоми захворювання - кожне з 25 дітей на початку лікування може сидіти без підтримки, а 22 з них можуть ходити самостійно .

Більшість із цих дітей набули цих навичок одночасно зі здоровими дітьми. Тому і лікарі, і батьки дітей, які страждають на SMA, зараз постулюють, що всі новонароджені проходять скринінг на SMA, завдяки чому хворі діти могли отримати препарат у перший тиждень життя.

Рекомендована стаття:

Рекомендована стаття:

З травня 2019 року лікарська речовина для генної терапії у дітей віком до 2 років також доступна в США. Ця речовина містить віруси з сімейства scAAV9 - після введення вони проникають в клітини рухових нейронів, передаючи в ядро ​​синтетичну послідовність ДНК, відповідну гену SMN1. Кодування зниклого білка SMN починається майже відразу, і його рівень значно зростає протягом наступних кількох днів - саме тому цей препарат особливо добре діє при лікуванні немовлят, оскільки вони найшвидше розвиваються в хворобі. Препарат можна давати лише один раз, оскільки після його застосування в організмі формується постійний імунітет до вірусу. Його не можуть приймати люди, імунні до цього вірусу (за підрахунками, до 50% дорослих демонструють імунітет). В даний час препарат вводять внутрішньовенно, і виробник працює над формою, що вводиться через поперекову пункцію, і процедура затвердження препарату триває в Європейському Союзі.