Антикоагулянти (антикоагулянти): показання, протипоказання, види

Антикоагулянти, або антикоагулянти - це велика група препаратів, основним завданням яких є уповільнення процесу згортання крові. Це процес, який запобігає крововтраті при пошкодженні тканин і порушенні роботи судин. Перевірте, якими є показання та протипоказання до застосування антикоагулянтів та які побічні ефекти вони можуть викликати. Дізнайтеся про різноманітність антикоагулянтів.

Зміст

1. Антикоагулянти (антикоагулянти): показання
2. Антикоагулянти (антикоагулянти): протипоказання
3. Механізм (каскад) згортання крові
4. Антикоагулянти (антикоагулянти): типи
• Антагоністи вітаміну К
• Препарати, які побічно пригнічують активність тромбіну
• Пероральні пероральні інгібітори фактора Ха
• Препарати, які безпосередньо пригнічують активність тромбіну

Антикоагулянти (антикоагулянти), завданням яких є пригнічення згортання крові, в основному використовуються для профілактики та лікування тромбоемболії, ускладнень, які можуть розвинутися в процесі миготливої ​​аритмії, а також для лікування вроджених порушень згортання крові.

Антикоагулянти (антикоагулянти): показання

Серед основних показань до застосування препаратів, що пригнічують згортання крові, є:

• профілактика венозної тромбоемболії (тромбоемболія легеневої артерії, тромбоз глибоких вен) та її ускладнень у госпіталізованих, довгостроково знерухомлених пацієнтів (наприклад, людей похилого віку, хворих без свідомості у важкому клінічному стані, пацієнтів, що носять гіпсову пов'язку), після великої хірургічної операції та страждають від через рак
  
  
• профілактика ішемічного інсульту та тромбозів у пацієнтів з фібриляцією передсердь, а також під час серцевої хірургії, включаючи імплантацію штучних клапанів серця
  
  
• тромбофілія, яка є вродженим розладом системи згортання крові, що характеризується підвищеною схильністю до утворення тромбів. Це відбувається у людей, серед іншого, із спадковим збільшенням концентрації факторів згортання та кофакторів, гіпергомоцистеїнемією, вродженим дефіцитом антитромбіну та білків C і S (які є природними антикоагулянтами в організмі людини), а також генетичною мутацією фактора згортання крові V лейденського типу
  
  
• терапія антифосфоліпідного синдрому (також відомого як антикардіоліпіновий синдром). Антифосфоліпідний синдром - це аутоімунне захворювання невідомої етіології, що характеризується наявністю антифосфоліпідних антитіл. Захворювання частіше зустрічається у жінок, ніж у чоловіків. Це спричиняє тромбоз судин та акушерські ускладнення у вигляді повторних викиднів та труднощів у збереженні вагітності.

Антикоагулянти (антикоагулянти): протипоказання

Препарати, що стримують згортання крові, слід приймати під пильним наглядом лікаря. Існує 2 групи протипоказань, абсолютні та відносні, які лікар повинен врахувати перед випискою рецепту та початком терапії.

Абсолютні протипоказання

• активна клінічно значуща кровотеча
• свіжа внутрішньочерепна кровотеча
• спонтанна або травматична субарахноїдальна кровотеча
• спадковий або набутий геморагічний діатез
• підвищена чутливість до препарату

Відносні протипоказання

• шлунково-кишкові захворювання, пов'язані з високим ризиком кровотечі (особливо виразкової хвороби дванадцятипалої кишки та шлунка) та симптоми шлунково-кишкової кровотечі
• симптоматична портальна гіпертензія
• відмінна печінкова недостатність та ниркова недостатність
• погано контрольована гіпертонія (> 200/110 мм рт. ст.)
• пухлина головного мозку
• стан відразу після операції на головному, спинному мозку та органі зору
• розшарування аорти
• до 24 годин після операції, біопсії органу або артеріальної пункції
• діагностична або терапевтична люмбальна пункція (протягом 24 годин)
• діабетична ретинопатія
• гострий перикардит
• Гепаринзалежна імунна тромбоцитопенія (HIT)
• вагітність (пероральні інгібітори вітаміну К є тератогенними!)

Механізм (каскад) згортання крові

Процес згортання крові відбувається в результаті активації тромбоцитів (під впливом стимуляції різних рецепторів на їх поверхні), факторів плазми та судинних факторів.

Існує два основних механізми, що ініціюють процес згортання крові: позасудинний та внутрішньосудинний.

За участю багатьох факторів згортання, які беруть участь у ряді каскадних протетичних реакцій і перетворюються з неактивної форми в активну протеазу (наприклад, неактивний фактор VIII в активний фактор VIIIa), протромбін остаточно перетворюється в тромбін (під впливом активного фактора Ха).

Отриманий тромбін є ферментом, який відіграє ключову роль у згортанні крові. Це призводить до того, що не тільки розчинний фібриноген виробляє нерозчинний фібрин (тобто фібрин) і утворює згусток, але також активує багато факторів згортання. Дія тромбіну пригнічується ендогенним антикоагулянтним антитромбіном.

Антикоагулянти (антикоагулянти): типи

Існує багато способів класифікації препаратів, що згортають згортання крові. Найчастіше їх поділяють за способом введення (пероральні, внутрішньовенні та підшкірні препарати), механізму дії та меті, з якою їх використовують.

Існує 4 основні групи препаратів, що пригнічують згортання крові: антагоністи вітаміну К, препарати, що побічно пригнічують активність тромбіну, препарати, що безпосередньо пригнічують активність тромбіну, та препарати, що безпосередньо пригнічують активність фактора згортання крові Ха.

1. Антагоністи вітаміну К

Серед препаратів, що належать до групи антагоністів вітаміну К, виділяють аценокумарол та варфарин. Варто згадати, що варфарин є одним із найбільш часто використовуваних антикоагулянтів пацієнтами у всьому світі.

• антагоністи вітаміну К - механізм дії

Вітамін К необхідний для синтезу факторів згортання крові в печінці. При застосуванні антагоністів вітаміну К результуючі фактори згортання крові (фактор II, VII, IX, X та білки С і S) не мають повного значення і не активізують процес згортання.

• антагоністи вітаміну К - шлях введення

Як аценокумарол, так і варфарин - це препарати, які призначають перорально.

• Антагоністи вітаміну К - основні відмінності аценокумаролу від варфарину

Основні відмінності між аценокумаролом і варфарином - це час, після якого ліки досягають максимальної концентрації в крові (аценокумарол 2-3 години, варфарин 1,5 години) та біологічний період напіввиведення (аценокумарол 8-10 годин, варфарин 36-42 години).

• антагоністи вітаміну К - показання до прийому

Антагоністи вітаміну К є основними препаратами, що застосовуються профілактично у пацієнтів із підвищеною схильністю до розвитку тромбоемболії, страждаючих фібриляцією передсердь (профілактика артеріальної емболії), з імплантованими штучними клапанами серця, а також як вторинна профілактика інфаркту міокарда.

Однак при лікуванні тромбоемболічних станів пацієнтам спочатку вводять гепарин через його швидкий початок дії, а антагоністи вітаміну К застосовують лише через кілька днів як продовження лікування.

• антагоністи вітаміну К - моніторинг показників згортання крові

Часті лабораторні дослідження крові та моніторинг показників згортання крові (саме протромбіновий час (PT), виражений як INR, тобто міжнародне нормалізоване співвідношення (INR), дуже важливі.

Правильний вибір дози препарату не є простим завданням і вимагає індивідуального підходу до кожного пацієнта.

Залежно від стану здоров'я пацієнта та клінічної ситуації, рекомендоване значення INR для профілактики та лікування тромботичних захворювань становить 2-3.

Підтримка більш високого значення INR (в діапазоні 2,5-3,5) рекомендується пацієнтам з факторами ризику тромбозу (наприклад, з імплантованими штучними клапанами серця).

Слід також зазначити, що дія варфарину модифікується численними препаратами та продуктами харчування. Потім необхідно змінити дозування препарату, частий контроль лабораторних показників і ретельний контроль часу згортання крові.

Речовини, які не змінюють дію варфарину, включають, але не обмежуючись ними, парацетамол, етанол, бензодіазепіни, опіоїди та більшість антибіотиків.

• антагоністи вітаміну К - побічні ефекти

Ускладнення, що спостерігаються у пацієнтів, які використовують антагоністи вітаміну К, включають кровотечі, алергічні реакції, скарги на шлунково-кишковий тракт, некроз шкіри, ішемічний некроз серця, синдром фіолетових ніг, випадання волосся та пріапізм (тобто тривала болюча ерекція).

Варто пам’ятати, що і варфарин, і аценокумарол не можна приймати вагітним жінкам ні за яких обставин, оскільки вони проявляють тератогенний ефект. Це препарати, які проникають через плаценту і можуть викликати кровотечі у плода, а також серйозні вроджені вади, пов’язані зі структурою кісток дитини!

• антагоністи вітаміну К - передозування

У разі використання занадто великої кількості препарату без кровотечі, як правило, досить зменшити дозу препарату або тимчасово припинити його прийом.

Однак у разі кровотечі слід припинити не лише застосування препарату, але також іноді пероральне або внутрішньовенне введення препаратів вітаміну К, свіжозамороженої плазми (багатої на фактори згортання крові), концентратів протромбінового комплексу або рекомбінантного фактора згортання VIIa.

2. Препарати, побічно пригнічують активність тромбіну

До антикоагулянтів, які діють, пригнічуючи активність тромбіну, належать нефракціонований гепарин, низькомолекулярні гепарини та фондапаринукс.

А) Нефракціонований гепарин

• Нефракціонований гепарин - механізм дії

Гепарин - препарат, який діє, посилюючи дію антитромбіну (це природний інгібітор згортання крові, який інактивує тромбін і фактор згортання крові Ха). Разом вони утворюють гепарин-антитромбіновий комплекс, який нейтралізує не тільки прокоагулянтну дію тромбіну, але й інші фактори згортання крові (фактор IXa, Xa, XIa та XIIa).

• Нефракціонований гепарин - шлях введення

Гепарин вводять підшкірно, внутрішньовенно або місцево (у вигляді мазей, гелів та кремів). Через ризик гематоми її не можна вводити внутрішньом’язово.

• Нефракціонований гепарин - моніторинг показників згортання крові

Антикоагулянтну дію гепарину оцінюють на основі лабораторних аналізів крові, а саме активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ).

Лікар підбирає дозу препарату індивідуально для кожного пацієнта та залежно від його клінічного стану. Референтні значення АЧТЧ у пацієнтів, які приймають гепарин, повинні знаходитися в межах 1,5-2,5.

• Нефракціонований гепарин - показання

Завдяки своєму сильному антикоагулянтному ефекту, нефракціонований гепарин застосовується для запобігання утворенню тромбів в артеріях та венах під час замісного переливання крові або плазмаферезу, при штучному діалізі нирок у пацієнтів, які перенесли черезшкірні коронарні втручання (ЧКВ). , а також у гострій фазі інфаркту міокарда.

Гепарин у формі мазей та кремів застосовується для місцевого застосування у випадку поверхневого тромбофлебіту, при лікуванні варикозного розширення вен нижніх кінцівок та травм м’яких тканин.

• Нефракціонований гепарин - побічні ефекти

Ускладнення, що спостерігаються у пацієнтів із нефракціонованим гепарином, включають кровотечі, алергічні реакції, випадання волосся (і навіть оборотну алопецію), некроз шкіри та остеопороз. Одним з побічних ефектів нефракціонованого гепарину є індукована гепарином тромбоцитопенія (ХІТ), існує два типи захворювання:

• ХІТ 1 типу діагностується приблизно у 15% пацієнтів, які приймають гепарин. Він розвивається протягом перших 2-4 днів застосування і найчастіше асоціюється з незначним зниженням тромбоцитів у крові (менше 25%). У такому випадку не потрібно припиняти антикоагулянтне лікування гепарином, і кількість тромбоцитів мимовільно повертається до норми. Клінічних наслідків немає.
  
  
• HIT 2 типу діагностується приблизно у 3% пацієнтів, які приймають гепарин, і зазвичай розвивається через 4-10 днів його застосування. Хвороба викликається антитілами проти фактора, що виділяється з тромбоцитів. Агрегати тромбоцитів, які утворюються, швидко виводяться з крові, що призводить до тимчасової тромбоцитопенії. HIT типу 2, навпаки, пов’язаний із підвищеним ризиком венозних або артеріальних тромбозів через підвищене утворення тромбіну. Ці наслідки розвиваються у 30-75% пацієнтів із ГІТ!

З цієї причини у всіх пацієнтів, які приймають гепарин, слід часто спостерігати за тромбоцитами (тромбоцитами). У разі ХІТ введення нефракціонованого гепарину слід негайно припинити та розпочати антикоагулянти, механізм дії яких полягає у безпосередній нейтралізації тромбіну.

• Нефракціонований гепарин - протипоказання

Нефракціонований гепарин не слід застосовувати пацієнтам з діагнозом: гепаринова тромбоцитопенія (HIT), гіперчутливість до препарату, активна кровотеча, порушення згортання крові (гемофілія, важка тромбоцитопенія, пурпура), важка гіпертензія, внутрішньочерепна гематома, інфекційний ендокардит, активний туберкульоз шлунково-кишковий тракт із загрозою кровотечі (особливо виразкові хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки).

Нефракціонований гепарин не можна вводити людям з нирковою або печінковою недостатністю, а також вагітним жінкам, якщо немає чітких показань і якщо стан здоров’я пацієнта це дозволяє.

Люди, які приймають гепарин і які нещодавно перенесли операцію (особливо з боку центральної нервової системи) або зір, біопсію органів та люмбальну пункцію, повинні бути пильними і їх слід часто перевіряти на час згортання.

• Нефракціонований гепарин - передозування

У разі прийому занадто високої дози препарату та кровотечі застосування препарату слід припинити, а пацієнту слід ввести специфічний нефракціонований антагоніст гепарину, тобто сульфат протаміну. Він поєднується з гепарином, утворюючи комплекс, позбавлений антикоагулянтної активності.

Б) Низькомолекулярні гепарини

Низькомолекулярні гепарини відносяться до препаратів проти згортання крові, які діють, нейтралізуючи фактор Ха. Серед них є еноксапарин, надропарин та далтепарин.

• Низькомолекулярні гепарини - механізм дії

Низькомолекулярні гепарини демонструють подібний механізм дії з нефракціонованим гепарином, тобто вони зв’язуються з молекулою антитромбіну, але набагато сильніше інгібують фактор Ха і менше інактивують тромбін. Більше того, низькомолекулярні гепарини мають більшу тривалість дії, ніж низькомолекулярні.

• Низькомолекулярні гепарини - шлях введення

Низькомолекулярні гепарини вводять підшкірно.

• Низькомолекулярні гепарини - моніторинг показників згортання крові

У разі використання гепаринів з низькою молекулярною масою у пацієнтів з нормальною функцією нирок, контроль параметрів згортання крові, а також коригування дози не є необхідними (за винятком пацієнтів з нирковою недостатністю, людей із ожирінням з ІМТ вище 35 кг / м² та вагітних жінок).

• Низькомолекулярні гепарини - побічні ефекти

Ускладнення, що спостерігаються у пацієнтів із низькомолекулярним гепарином, включають кровотечі, тромбоцитопенію та остеопороз.

• Низькомолекулярні гепарини - протипоказання

Низькомолекулярні гепарини слід застосовувати з обережністю пацієнтам із відомою нирковою недостатністю та людям із ожирінням, вага тіла яких перевищує 150 кг, оскільки доза препарату визначається на кілограм маси тіла пацієнта.

• Низькомолекулярні гепарини - передозування

Варто зазначити, що на відміну від нефракціонованого гепарину, низькомолекулярні гепарини не ефективно і повністю інактивуються протаміном.

В) Фондапарінукс

• Фондапаринукс - механізм дії

Фондапаринукс - препарат, який виявляє механізм дії, подібний до низькомолекулярних гепаринів. Він міцно і специфічно пов'язується з антитромбіном, що призводить до ефективної інактивації фактора Ха.

• Фондапарінукс - шлях введення

Фондапаринукс вводять один раз на день шляхом підшкірних ін’єкцій.

• Фондапаринукс - показання

Фондапаринукс в основному застосовується для профілактики венозного тромбозу у людей, які перебувають на ортопедичних операціях (наприклад, хірургічних втручань на тазостегновому та колінному суглобах), профілактики та лікування венозної тромбоемболії та перебігу інфаркту міокарда.

• Фондапарінукс - передозування

На жаль, на даний момент не існує агента, який нейтралізує дію фондапаринуксу, протаміну сульфат не пригнічує його антикоагулянтні властивості.

3. Пероральні прямі інгібітори фактора Ха

А) Ривароксабан

Ривароксабан - порівняно новий препарат на фармацевтичному ринку.

• Ривароксабан - механізм дії

Механізм дії ривароксабану заснований на безпосередній нейтралізації фактора згортання Xa, молекула препарату зв'язується з активним центром фактора Xa і таким чином інактивує його.

Інгібуючи активність фактора Ха, вони перешкоджають виробленню тромбіну, а отже, утворенню тромбу (слід підкреслити, що вони не інгібують вже продукований та активний тромбін). Варто також зазначити, що він характеризується швидким початком і закінченням дії.

• Ривароксабан - шлях введення

Варто зазначити, що це перший інгібітор фактора Ха, що вводиться перорально, що робить його використання дуже зручним для пацієнта, але, на жаль, це пов’язано з високою ціною препарату.

• Ривароксабан - моніторинг показників згортання крові

При застосуванні ривароксабану у рекомендованих дозах у пацієнтів з нормальною функцією нирок контроль параметрів згортання крові, а також коригування дози не потрібні. У людей з діагнозом ниркова недостатність необхідна корекція дозування.

• Ривароксабан - показання

Ривароксабан застосовують у пацієнтів для профілактики венозної тромбоемболії та її ускладнень, що загрожують життю (особливо у людей, які переносять серйозні ортопедичні операції - заміщення стегна або коліна), а також у людей з діагнозом фібриляція передсердь. У цій ситуації це знижує ризик інсульту, легеневої емболії та тромбозу глибоких вен.

• Ривароксабан - побічні ефекти

Побічними ефектами ривароксабану є втома, задишка, блідість шкіри, нудота та підвищення рівня печінкових трансаміназ. Варто зазначити, що кровотеча не є частим ускладненням, яке спостерігається у пацієнтів, які приймають ривароксабан, тоді як ризик їх виникнення значно зростає при одночасному застосуванні інших препаратів, наприклад, нестероїдних протизапальних препаратів.

• Ривароксабан - передозування

На жаль, на даний момент ніякого нейтралізуючого агента немає
ривароксабан та інші пероральні інгібітори фактора Ха.

Б) Апіксабан

Препарат, подібний до ривароксабану.

4. Препарати, які безпосередньо пригнічують активність тромбіну

Прямі інгібітори тромбіну включають гірудин, рекомбінантні гірудини (лепірудин та дезирудин) та його синтетичні аналоги (бівалірудин та аргатробан).

• Препарати, що безпосередньо пригнічують активність тромбіну - механізм дії

Дія прямих інгібіторів тромбіну заснована на зв'язуванні з активним центром тромбіну, завдяки чому вони утворюють комплекс (вони не діють як фракціонований гепарин або низькомолекулярні гепарини через антитромбін). Зв’язаний тромбін втрачає свої антикоагулянтні властивості, оскільки не може зв’язуватися з фібриногеном.

• Препарати, які безпосередньо пригнічують активність тромбіну - шлях введення

Шлях введення прямих інгібіторів тромбіну різниться залежно від діючої речовини в препараті. Лепірудин та бівалірудин застосовуються лише парентерально, тоді як дабігатран - перорально.

• Препарати, які безпосередньо пригнічують активність тромбіну - моніторинг показників згортання крові

Антикоагулянтну дію гірудину та його аналогів оцінюють на основі результатів лабораторних досліджень крові, а саме активованого часткового тромбопластинового часу, тобто АЧТЧ. Лікар підбирає дозу препарату індивідуально для кожного пацієнта та залежно від його клінічного стану. Варто зазначити, що дабігатран не вимагає контролю показників згортання крові, тому його використання є зручним та комфортним для пацієнтів.

• Препарати, що безпосередньо пригнічують активність тромбіну - показання

Прямі інгібітори тромбіну, особливо аргатробан, використовуються для лікування гепаринової тромбоцитопенії (HIT). В інтервенційній кардіології вони є антикоагулянтною терапією під час черезшкірних коронарних втручань (ЧКВ). Крім того, дабігатран є рекомендованим препаратом, що знижує ризик розвитку ВТЕ та його ускладнень, що загрожують життю. Його також слід застосовувати пацієнтам з фібриляцією передсердь для профілактики ішемічного інсульту та системної емболії.

• Препарати, які безпосередньо пригнічують активність тромбіну - побічні ефекти

Ускладненнями, що спостерігаються у пацієнтів, які застосовують прямі інгібітори тромбіну, є, головним чином, кровотечі (особливо з боку шлунково-кишкового тракту), а також небезпечні для життя анафілактичні реакції (переважно після лепірудину). Ліки з цієї групи не можна приймати вагітним і жінкам, що годують груддю.

• Препарати, що безпосередньо пригнічують активність тромбіну - протипоказання

Лепірудин слід з обережністю застосовувати пацієнтам з відомою нирковою недостатністю, а також людям, які приймали його раніше. Було показано, що приблизно у половини пацієнтів, які отримують внутрішньовенно лепірудин, утворюються антитіла до комплексу лепірудин-тромбін, що може посилити антикоагулянтну дію.

Варто зазначити, що при захворюваннях нирок не потрібно змінювати дозування аргатробану, але його не слід застосовувати людям з печінковою недостатністю.

Дабігатран - це препарат, що виводиться нирками, тому пацієнтам із порушеннями функції нирок лікар повинен пам’ятати про обережність та змінювати дозування на основі лабораторних результатів крові (лікар враховує значення кліренсу креатиніну та СКФ). Дабігатран протипоказаний у випадках ниркової або печінкової недостатності.

• Препарати, які безпосередньо пригнічують активність тромбіну - передозування

На жаль, в даний час немає ефективних засобів для протидії дії прямих інгібіторів тромбіну.