П'ятниця, 6 вересня 2013 р. - Антоні Рібас досі пам’ятає здивоване обличчя своїх супутників, коли наприкінці резиденції 17 років тому він сказав їм, що їде до США, щоб спеціалізуватися на імунології пухлин. У той час стимулювання захисних сил організму проти боротьби з раком розглядалося медичною спільнотою як шлях, який вев лише до мертвої дороги.
Це ж обличчя здивування - це те, що, певно, хтось із цих колег став бачити сподівані результати нових поколінь препаратів, які допомагають самому організму боротися з пухлинними клітинами.
Ці препарати, що ще знаходяться в розробці, спрямовані на те, щоб запобігти захованню ракових клітин і вирватися з клітин імунної системи, лімфоцитів. З урахуванням усіх застережень, які необхідно взяти до боротьби з цим складним захворюванням (або захворювань, їх близько 200 різних, і кожен пацієнт реагує на кожного по-різному), і є ті, хто говорить про нову стадію проти раку.
"Нові досягнення, представлені певним чином, являють собою революцію в стратегії лікування проти захворювання і, в деяких випадках, означатимуть перед і після", - каже Сесар Родрігес, науковий секретар Іспанського товариства медичної онкології (SEOM), який взяв участь у презентації результатів деяких із цих методів терапії на Конгресі Американського товариства медичної онкології (ASCO), який відбувся в Чикаго кілька місяців тому.
Антоні Рібас, який з часів всебічного онкологічного центру Джонссона в Каліфорнійському університеті в Лос-Анджелесі (UCLA) став одним з найбільш шанованих фахівців з імунології пухлин у світі, відповідає за одне з досліджень, яке привернуло найбільше уваги. Каталонський лікар та дослідник запропонував перші результати (фаза I), отримані від прийому ламбролізумабу - препарату, що розвивається - у 135 пацієнтів із запущеною меланомою.
У 40% пацієнтів розмір пухлини зменшився більш ніж на половину. Серед тих, хто отримав найвищу дозу, 52% пацієнтів показали поліпшення. В цілому він був ефективним у 70% випадків. Як стверджують автори випробувань, це "найвищий показник стійкої реакції на меланому будь-якого випробуваного на сьогодні препарату на меланому, і без серйозних побічних ефектів".
Крім отриманих результатів, дійсно цікавою річчю препарату є зміна концепції його механізму дії. Ліки, розроблені Мерком, не знищують ракові клітини. Він також не втручається в молекулярні механізми пухлини, щоб вона не розмножувалася. Натомість йому вдається відключити щит, який використовуються пухлинними клітинами для маскування, введення в оману та ухилення від атаки Т-лімфоцитів, клітин імунної системи, відповідальних за боротьбу з ними.
Лімфоцити розпізнають пухлинні клітини через молекулу, яку називають запрограмованою смертю 1 (PD-1), яку вони мають у своїй мембрані. Коли цей білок контактує з поверхнею неопластичних клітин, він розпізнає їх і імунна система їх атакує. PD-1 діяв би як детектор злоякісних клітин лімфоцитів. Однак серед механізмів резистентності, які пухлини розробили проти захисних стратегій організму, є білок, який знаходиться на поверхні деяких пухлинних клітин і блокує детектори ракових клітин, PD-1. Ця молекула, яка називається PD-L1, зв'язується з білками PD-1 і інактивує їх. Таким чином лімфоцит ідентифікує пухлинну клітку як небезпечну і не атакує її, тому пухлина продовжує розмножуватися, не розв'язуючи реакцію імунної системи.
В основі цього механізму лежать гальма, які людський організм розробив для запобігання аутоімунних процесів. Ці явища ініціюються, коли в імунній системі спостерігається невідповідність, завдяки якій захисні сили борються зі здоровими клітинами, які вони повинні захищати. Зв'язок, який встановлюється між PD-1 і PD-L1, є частиною стратегій, розроблених таким чином, щоб імунна система розпізнавала клітини самого організму і не вважала їх небезпечними. Тобто атакувати вторгнення агентів або злоякісні клітини, які безконтрольно відтворюються, але не на власні здорові клітини. Проблема виникає, коли пухлини маскуються під здорові клітини, що генерують PD-L1 або перенапружують його, що дозволяє їм ухилятися від їх знищення.
Препарат, розроблений Рібасом, блокує рецептор лімфоцитів PD-1, так що пухлинні клітини вже не можуть маскуватися під здорові. Дослідження показує, як завдяки цьому препарату лімфоцити борються не тільки з первинним новоутворенням, але і з метастазами.
Лабораторії зрозуміли важливість цієї терапевтичної стратегії і присвячують свої зусилля (та їх ресурси) дослідженню цих перспективних шляхів, які вже дали свої перші результати. Це випадок іпілімумабу (Yervoy у комерційній назві, від Bristol-Myers Squibb), який надійшов на іспанський ринок у грудні минулого року для лікування метастатичної меланоми, в якій попередні терапії не були успішними.
Це ліки блокує інший білок Т-клітинної мембрани (CTLA4), який також пригнічує активацію захисних сил. Як і ламбролізумаб, препарат зв’язується з рецептором клітин імунної системи і дозволяє їм атакувати неопластичні клітини.
Можливо, майбутнє імунотерапію раку полягає в блокуванні не одного, а декількох перемикачів, які вимикають активність лімфоцитів. На цю адресу вказується ще одна з робіт, які були представлені на ASCO. Дослідники Центру імунотерапії раку Людвіга при Меморіальному центрі раку Слоун-Кеттерінг у Нью-Йорку поєднали два препарати, які діють на інгібітори імунного контролю. Один з них - іпілімумаб. Інший - це лікарський засіб, що розвивається, який називається ніволумаб (інший інгібітор PD-1). Незважаючи на те, що випробування було обмежено невеликою групою пацієнтів (86) з метастатичною меланомою, у деяких дозах зменшення пухлини на 80% відбулося у половини пацієнтів на 12 тижні.
Це одні з найсильніших робочих місць. Але є ще багато ліків, які вивчають шляхи усунення бар’єрів, що сповільнюють дію лімфоцитів проти раку. Деякі є варіаціями на ту саму тему, як інгібування лігандів пухлинних клітин, молекули PD-L1. У цьому випадку рецептор не блокується в лімфоцитах, що заважає їм діяти, а приманка, яка використовується раком для їх сплутування.
Лікарня Vall d'Hebron в Барселоні бере участь у випробуванні моноклонального антитіла (Medi4736), яке блокує PD-L1, розроблений лабораторією MedImmune. Хав'єр Кортес, керівник відділення раку молочної залози та відділення меланоми центру, пояснює, що вони аналізують його ефекти у пацієнтів з раком молочної залози. "У нас є попередні, але дуже цікаві дані", - говорить він.
У будь-якому випадку, досі залишаються невирішеними питання, пов’язані з імунотерапією, застосованою проти раку. Наприклад, різний відгук між пацієнтами. Хоча в одних він обмежений, в інших - вражаючий. Рібас наводить випадок хворого на меланому, який брав участь у перших випробуваннях препарату іпілімумаб 12 років тому, і побачив, як зникла її пухлина. У 10% випадків - як у цьому - відповідь тривала. Імунна система вчиться розпізнавати пухлинні клітини і тримати їх у страху, що є перевагою перед іншими методами лікування. "Можливо, у випадках, коли існує повний відгук, це тому, що імунна система цих пацієнтів не така уповільнена, як у решти", - каже Рібас.
Ще одним аспектом, що не має вирішення, є те, чому найкращі результати були отримані у пацієнтів з меланомою та на відстані раком легенів та нирок. "У перших двох випадках це, як правило, пухлини, індуковані канцерогенами, такими як сонце або тютюн, які викликають мутації ДНК. Цілком ймовірно, що завдяки цим мутаціям вони генерують білки, які імунна система може бути розпізнана як чужі та їх легше визнаємо ", - додає лікар та дослідник UCLA.
Крім цих проблем, хороші результати, які демонструє імунотерапія проти раку, залишають все менше місця для скептиків. "Дані, які виходять , є вражаючими, - каже Хав'єр Кортес, " особливо у випадку меланоми, лікування якої переживає революцію ". "Ми починаємо набагато краще знати імунну відповідь , щоб ми могли її покращити та оптимізувати".
Хав'єр Гіллем впливає на це. Цей фахівець - керівник медичної онкології Валентинського інституту онкології (IVO), фонду, що спеціалізується на лікуванні новоутворень, який функціонує як референтний центр у Валенсії. Гільем визначається як конвертований. "Я був скептиком до імунотерапії, але зараз я в це вірю", - каже він з половинною посмішкою.
Цей онколог пам'ятає, що десятиліттями вони вживали наркотики (інтерлейкіни, цитокіни, такі як інтерферон), які сприяють підвищенню імунної системи проти раку. Однак було невідомо, як вони діяли. Різниця з поточним моментом полягає в тому, що "рак уникає захисних механізмів організму, і тепер ми знаємо, чому". "Зараз я можу сказати, що я вірю в імунотерапію, - каже він, - це не теорія, але вона починає давати хороші результати і навіть у деяких випадках кращі, ніж при будь-якій іншій терапії".
Окрім хіміотерапії та персоналізованих методів лікування, заснованих на генетичних характеристиках кожної людини, все говорить про те, що в онкології незабаром з’являться нові інструменти, засновані на імунотерапії, результат препаратів, які вже розробляються, а також решта рядків досліджень у процесі. "За останні 10 років було отримано більше наукової інформації, пов’язаної з раком, ніж за попередні 2000 років", - каже Гіллем.
Джерело:
Теги:
Харчування Секс Інший
Це ж обличчя здивування - це те, що, певно, хтось із цих колег став бачити сподівані результати нових поколінь препаратів, які допомагають самому організму боротися з пухлинними клітинами.
Ці препарати, що ще знаходяться в розробці, спрямовані на те, щоб запобігти захованню ракових клітин і вирватися з клітин імунної системи, лімфоцитів. З урахуванням усіх застережень, які необхідно взяти до боротьби з цим складним захворюванням (або захворювань, їх близько 200 різних, і кожен пацієнт реагує на кожного по-різному), і є ті, хто говорить про нову стадію проти раку.
"Нові досягнення, представлені певним чином, являють собою революцію в стратегії лікування проти захворювання і, в деяких випадках, означатимуть перед і після", - каже Сесар Родрігес, науковий секретар Іспанського товариства медичної онкології (SEOM), який взяв участь у презентації результатів деяких із цих методів терапії на Конгресі Американського товариства медичної онкології (ASCO), який відбувся в Чикаго кілька місяців тому.
Антоні Рібас, який з часів всебічного онкологічного центру Джонссона в Каліфорнійському університеті в Лос-Анджелесі (UCLA) став одним з найбільш шанованих фахівців з імунології пухлин у світі, відповідає за одне з досліджень, яке привернуло найбільше уваги. Каталонський лікар та дослідник запропонував перші результати (фаза I), отримані від прийому ламбролізумабу - препарату, що розвивається - у 135 пацієнтів із запущеною меланомою.
У 40% пацієнтів розмір пухлини зменшився більш ніж на половину. Серед тих, хто отримав найвищу дозу, 52% пацієнтів показали поліпшення. В цілому він був ефективним у 70% випадків. Як стверджують автори випробувань, це "найвищий показник стійкої реакції на меланому будь-якого випробуваного на сьогодні препарату на меланому, і без серйозних побічних ефектів".
Крім отриманих результатів, дійсно цікавою річчю препарату є зміна концепції його механізму дії. Ліки, розроблені Мерком, не знищують ракові клітини. Він також не втручається в молекулярні механізми пухлини, щоб вона не розмножувалася. Натомість йому вдається відключити щит, який використовуються пухлинними клітинами для маскування, введення в оману та ухилення від атаки Т-лімфоцитів, клітин імунної системи, відповідальних за боротьбу з ними.
Лімфоцити розпізнають пухлинні клітини через молекулу, яку називають запрограмованою смертю 1 (PD-1), яку вони мають у своїй мембрані. Коли цей білок контактує з поверхнею неопластичних клітин, він розпізнає їх і імунна система їх атакує. PD-1 діяв би як детектор злоякісних клітин лімфоцитів. Однак серед механізмів резистентності, які пухлини розробили проти захисних стратегій організму, є білок, який знаходиться на поверхні деяких пухлинних клітин і блокує детектори ракових клітин, PD-1. Ця молекула, яка називається PD-L1, зв'язується з білками PD-1 і інактивує їх. Таким чином лімфоцит ідентифікує пухлинну клітку як небезпечну і не атакує її, тому пухлина продовжує розмножуватися, не розв'язуючи реакцію імунної системи.
В основі цього механізму лежать гальма, які людський організм розробив для запобігання аутоімунних процесів. Ці явища ініціюються, коли в імунній системі спостерігається невідповідність, завдяки якій захисні сили борються зі здоровими клітинами, які вони повинні захищати. Зв'язок, який встановлюється між PD-1 і PD-L1, є частиною стратегій, розроблених таким чином, щоб імунна система розпізнавала клітини самого організму і не вважала їх небезпечними. Тобто атакувати вторгнення агентів або злоякісні клітини, які безконтрольно відтворюються, але не на власні здорові клітини. Проблема виникає, коли пухлини маскуються під здорові клітини, що генерують PD-L1 або перенапружують його, що дозволяє їм ухилятися від їх знищення.
Препарат, розроблений Рібасом, блокує рецептор лімфоцитів PD-1, так що пухлинні клітини вже не можуть маскуватися під здорові. Дослідження показує, як завдяки цьому препарату лімфоцити борються не тільки з первинним новоутворенням, але і з метастазами.
Лабораторії зрозуміли важливість цієї терапевтичної стратегії і присвячують свої зусилля (та їх ресурси) дослідженню цих перспективних шляхів, які вже дали свої перші результати. Це випадок іпілімумабу (Yervoy у комерційній назві, від Bristol-Myers Squibb), який надійшов на іспанський ринок у грудні минулого року для лікування метастатичної меланоми, в якій попередні терапії не були успішними.
Це ліки блокує інший білок Т-клітинної мембрани (CTLA4), який також пригнічує активацію захисних сил. Як і ламбролізумаб, препарат зв’язується з рецептором клітин імунної системи і дозволяє їм атакувати неопластичні клітини.
Можливо, майбутнє імунотерапію раку полягає в блокуванні не одного, а декількох перемикачів, які вимикають активність лімфоцитів. На цю адресу вказується ще одна з робіт, які були представлені на ASCO. Дослідники Центру імунотерапії раку Людвіга при Меморіальному центрі раку Слоун-Кеттерінг у Нью-Йорку поєднали два препарати, які діють на інгібітори імунного контролю. Один з них - іпілімумаб. Інший - це лікарський засіб, що розвивається, який називається ніволумаб (інший інгібітор PD-1). Незважаючи на те, що випробування було обмежено невеликою групою пацієнтів (86) з метастатичною меланомою, у деяких дозах зменшення пухлини на 80% відбулося у половини пацієнтів на 12 тижні.
Це одні з найсильніших робочих місць. Але є ще багато ліків, які вивчають шляхи усунення бар’єрів, що сповільнюють дію лімфоцитів проти раку. Деякі є варіаціями на ту саму тему, як інгібування лігандів пухлинних клітин, молекули PD-L1. У цьому випадку рецептор не блокується в лімфоцитах, що заважає їм діяти, а приманка, яка використовується раком для їх сплутування.
Лікарня Vall d'Hebron в Барселоні бере участь у випробуванні моноклонального антитіла (Medi4736), яке блокує PD-L1, розроблений лабораторією MedImmune. Хав'єр Кортес, керівник відділення раку молочної залози та відділення меланоми центру, пояснює, що вони аналізують його ефекти у пацієнтів з раком молочної залози. "У нас є попередні, але дуже цікаві дані", - говорить він.
У будь-якому випадку, досі залишаються невирішеними питання, пов’язані з імунотерапією, застосованою проти раку. Наприклад, різний відгук між пацієнтами. Хоча в одних він обмежений, в інших - вражаючий. Рібас наводить випадок хворого на меланому, який брав участь у перших випробуваннях препарату іпілімумаб 12 років тому, і побачив, як зникла її пухлина. У 10% випадків - як у цьому - відповідь тривала. Імунна система вчиться розпізнавати пухлинні клітини і тримати їх у страху, що є перевагою перед іншими методами лікування. "Можливо, у випадках, коли існує повний відгук, це тому, що імунна система цих пацієнтів не така уповільнена, як у решти", - каже Рібас.
Ще одним аспектом, що не має вирішення, є те, чому найкращі результати були отримані у пацієнтів з меланомою та на відстані раком легенів та нирок. "У перших двох випадках це, як правило, пухлини, індуковані канцерогенами, такими як сонце або тютюн, які викликають мутації ДНК. Цілком ймовірно, що завдяки цим мутаціям вони генерують білки, які імунна система може бути розпізнана як чужі та їх легше визнаємо ", - додає лікар та дослідник UCLA.
Крім цих проблем, хороші результати, які демонструє імунотерапія проти раку, залишають все менше місця для скептиків. "Дані, які виходять , є вражаючими, - каже Хав'єр Кортес, " особливо у випадку меланоми, лікування якої переживає революцію ". "Ми починаємо набагато краще знати імунну відповідь , щоб ми могли її покращити та оптимізувати".
Хав'єр Гіллем впливає на це. Цей фахівець - керівник медичної онкології Валентинського інституту онкології (IVO), фонду, що спеціалізується на лікуванні новоутворень, який функціонує як референтний центр у Валенсії. Гільем визначається як конвертований. "Я був скептиком до імунотерапії, але зараз я в це вірю", - каже він з половинною посмішкою.
Цей онколог пам'ятає, що десятиліттями вони вживали наркотики (інтерлейкіни, цитокіни, такі як інтерферон), які сприяють підвищенню імунної системи проти раку. Однак було невідомо, як вони діяли. Різниця з поточним моментом полягає в тому, що "рак уникає захисних механізмів організму, і тепер ми знаємо, чому". "Зараз я можу сказати, що я вірю в імунотерапію, - каже він, - це не теорія, але вона починає давати хороші результати і навіть у деяких випадках кращі, ніж при будь-якій іншій терапії".
Окрім хіміотерапії та персоналізованих методів лікування, заснованих на генетичних характеристиках кожної людини, все говорить про те, що в онкології незабаром з’являться нові інструменти, засновані на імунотерапії, результат препаратів, які вже розробляються, а також решта рядків досліджень у процесі. "За останні 10 років було отримано більше наукової інформації, пов’язаної з раком, ніж за попередні 2000 років", - каже Гіллем.
Джерело:
