Інтерлейкін-6 - одна з найважливіших сигнальних молекул, що виробляються клітинами імунної системи. Незважаючи на те, що інтерлейкін-6 має різноспрямовану дію, його основним завданням є координація запального процесу в організмі, під час якого його концентрація збільшується до 100 разів.
Зміст:
- Інтерлейкін-6 - роль в організмі
- Інтерлейкін-6 - механізм активації
- Інтерлейкін-6 - метаболізм заліза
- Інтерлейкін-6 - аутоімунні захворювання
- Інтерлейкін-6 - ожиріння та інші метаболічні захворювання
- Інтерлейкін-6 - психічні розлади
- Інтерлейкін-6 - визначення в лабораторії
- Інтерлейкін-6 - визначення в лабораторії
- Інтерлейкін-6 - цілеспрямована терапія
Інтерлейкін-6 (скорочено ІЛ-6) - це сигнальна молекула, що належить до групи цитокінів. IL-6 продукується і секретується головним чином клітинами імунної системи, такими як:
- моноцити
- макрофаги
- лімфоцити
Крім того, неімунні клітини, такі як:
- фібробласти
- кератиноцити
- хондроцити
- остеобласти
- ендотелій
Також деякі ракові клітини можуть виробляти IL-6.
Інтерлейкін-6 - роль в організмі
Вперше IL-6 був визначений як фактор диференціювання клітин В. Пізніше дослідження показали, що IL-6 має більше різноспрямованих та системних ефектів, таких як:
- ініціювання та розвиток запальної реакції
- індукуючи синтез білка, т. зв гостра фаза
- стимуляція стовбурових клітин кісткового мозку, особливо з ліній гранулоцитів та макрофагів
- регуляція кісткового метаболізму шляхом активації остеокластів
- активація та диференціація Т-клітин
- стимуляція осі гіпоталамус-гіпофіз-наднирники (ГПА)
- індукуючи пірогенний ефект, підвищуючи температуру тіла та стимулюючи вироблення простагландинів
Цікаво, що було показано, що IL-6 є цитокіном з подвійною активністю, а це означає, що, з одного боку, він може виявляти протизапальну дію, активуючи т.зв. класичного сигнального шляху, він бере участь у проліферації епітеліальних клітин кишечника і гальмує їх програмовану смерть (апоптоз). З іншого боку, він викликає прозапальний ефект, активуючи т. Зв сигнальних шляхів, а потім активує імунну систему.
У фізіологічних умовах рівень ІЛ-6 у крові низький. Основним фактором, що стимулює вироблення IL-6, є бактеріальні (наприклад, LPS) та вірусні антигени. При мікробній інфекції або пошкодженні тканин, спричиненому, наприклад, травмою, розвивається гостра імунна відповідь і рівень IL-6 швидко зростає.
Інтерлейкін-6 - механізм активації
Мікробні антигени розпізнаються клітинними TLR-рецепторами (Toll-like receptors), виявленими, серед іншого, в на поверхні макрофагів. Крім того, неінфекційні агенти, такі як пошкодження тканин, спричинені опіками, можуть спричинити лізис клітин, що також можна розпізнати за допомогою TLR. Наслідок активації TLR, що індукує експресію IL-6 у клітині.
Печінка здавна вважалася головним органом-мішенню для IL-6. Печінка швидко реагує на наявність IL-6 за допомогою синтезу білків, т. Зв гостра фаза, до складу якої входять: С-реактивний білок (СРБ), амілоїд А (SAA) у сироватці крові, фібриноген, гепсидин, гаптоглобін та альфа-1-антитрипсин. Тому в клінічній практиці для оцінки тяжкості запалення використовують рівні білків гострої фази в крові.
Потім IL-6 активує ряд імунних клітин, таких як Т-клітини та В-клітини, які перетворюються на плазматичні клітини, що продукують антитіла. Коли IL-6 досягає кісткового мозку, він стимулює диференціацію стовбурових клітин крові, в тому числі дозрівання мегакаріоцитів, що виділяють тромбоцити. Збільшення тромбоцитів характерно для запалення.
За допомогою вищезазначених механізмів IL-6 ініціює та регулює гостру запальну реакцію та сприяє її прогресуванню у стійку фазу. Подовження стійкої фази призводить до накопичення клітин імунної системи в тканинах та їх руйнування. Отже, виробництво IL-6 повинно бути суворо регламентовано, оскільки його неправильна кількість може призвести до розвитку запальних захворювань, таких як рак або аутоімунні захворювання.
Інтерлейкін-6 - метаболізм заліза
ІЛ-6 індукує вироблення гепсидину, який впливає на регулювання рівня заліза, впливаючи на механізми транспорту заліза. Таким чином, гепсидин пригнічує вивільнення заліза з макрофагів і гепатоцитів, а також його реабсорбцію в кишечнику.
Цей механізм має своє біологічне обґрунтування, оскільки під час зараження дефіцит заліза обмежує розмноження мікроорганізмів і є одним із механізмів протиінфекційного захисту.
Наслідком тривалого запалення та надлишку гепсидину є анемія, пов’язана з хронічними захворюваннями.
Інтерлейкін-6 - аутоімунні захворювання
ІЛ-6 сприяє розвитку набутої імунної відповіді та направляє її курс. Різні популяції лімфоцитів Th (хелпери) відіграють важливу роль в імунній відповіді, і при активації відповідними цитокінами вони можуть диференціюватись у певному напрямку імунної відповіді.
IL-6 індукує диференціювання Th-лімфоцитів у Th17-лімфоцити, що сприяє захисту від бактеріальних або грибкових інфекцій. З іншого боку, IL-6 пригнічує диференціювання до лімфоцитів Th1, які відіграють певну роль в імунному гомеостазі.
Вважається, що порушення регуляції на користь лімфоцитів Th17 бере участь у розвитку аутоімунних захворювань, оскільки порушує імунну толерантність до власних тканин. Отже, хоча ІЛ-6 може захищати при багатьох інфекційних захворюваннях, його діяльність виявляється ключем до розуміння патомеханізму аутоімунних захворювань.
Ці спостереження підтверджені дослідженнями на мишах та людях, в яких блокування продукції IL-6 знижує сприйнятливість до хвороби Каслмена, ревматоїдного артриту або системної червоної вовчака.
Інтерлейкін-6 - ожиріння та інші метаболічні захворювання
В даний час постулюється, що ожиріння - це захворювання, що супроводжується хронічним запаленням низького ступеня. Прозапальні макрофаги, виявлені в патологічній жировій тканині, є одним з найважливіших джерел ІЛ-6 у людей із надмірною масою тіла.
Отриманий із жирової тканини, IL-6 може, серед іншого, негативно впливати на метаболізм в організмі. через надмірний ліполіз та вивільнення тригліцеридів та зниження чутливості до інсуліну. Показано, що концентрація IL-6 у крові сильно корелює з ожирінням, резистентністю до інсуліну та метаболічним синдромом.
Інтерлейкін-6 - психічні розлади
Дуже часто люди з аутоімунними або метаболічними захворюваннями страждають хронічною втомою, порушеннями сну та надмірною денною сонливістю.
Однією з причин може бути активація імунно-запального шляху, ініційованого IL-6, який діє як сполучна ланка між імунною системою та нервовою системою. Отже, він має здатність регулювати нейрогормональну економіку.
Цікаво, що концентрація ІЛ-6 в організмі синхронізована з добовим ритмом, де його концентрація нижча вдень і вище вночі. Це може пояснити деякі випадки сонливості на її нефізіологічних рівнях протягом дня.
Здатність запалення, зокрема IL-6, впливати на рівень нейромедіаторів, таких як серотонін, призвела до припущення, що прозапальні цитокіни можуть бути пов'язані з психічними розладами, такими як депресія або шизофренія. IL-6 може впливати на метаболічні шляхи в головному мозку шляхом:
- активація осі гіпоталамус-гіпофіз-наднирники (ГПА), що призводить до збільшення секреції гормону стресу - кортизолу.
- зниження рівня серотоніну та мелатоніну в результаті переходу триптофану на кінуреніновий шлях (триптофан є попередником синтезу серотоніну, а потім мелатоніну)
- нейрогенез, тобто процес створення нових нервових клітин (особливо в гіпокампі)
Було показано, що люди, які страждають на депресію, підвищують активність клітин імунної системи та підвищують концентрацію ІЛ-6 у крові.
Ці спостереження також підтверджуються дослідженнями на лабораторних щурах, яким вводили підшкірно певні суміші цитокінів.
У гризунів це спричиняло симптоми, характерні для депресії - втома, безсоння та відсутність апетиту. У науковій літературі це називається "запальною теорією депресії".
Було показано, що більш високі рівні IL-6 у дитячому віці (що може бути результатом, наприклад, травматичного досвіду) пов'язані з підвищеним ризиком розвитку депресії та психозу у зрілому віці. Підвищений рівень IL-6 спостерігається також у людей з важкою шизофренією та біполярним розладом. Цікаво, що його рівень значно падає після лікування та в період ремісії.
Інтерлейкін-6 - визначення в лабораторії
Дослідження показують, що збільшення концентрації прозапальних цитокінів, включаючи ІЛ-6, у 2–4 рази вище у людей похилого віку порівняно з молодими. Це явище називається «запалення», яке є запаленням, що супроводжує старіння.
Хоча молекулярна основа цього явища ще не з'ясована, вважається, що воно може бути результатом, серед іншого, зміни концентрації статевих гормонів з віком, оскільки вироблення ІЛ-6 залежить від них.
Підвищений рівень IL-6 у крові спостерігається у пацієнтів у постменопаузі та андропаузі. Вважається, що збільшення концентрації IL-6 з віком може бути однією з причин порушень старіння, які нагадують симптоми хронічного запалення, такі як остеопороз, анемія або збільшення білка СРБ.
Інтерлейкін-6 - визначення в лабораторії
При запальних станах концентрація IL-6 може зростати до 100 разів, тому його концентрація в крові може бути чутливим, але неспецифічним показником запалення. Концентрація IL-6 визначається з венозної крові натще.
Концентрація IL-6 може зростати в:
- при аутоімунних захворюваннях, наприклад, ревматоїдний артрит, ювенільний ідіопатичний артрит, запальні захворювання кишечника
- новоутворення, наприклад колоректальний рак, рак печінки, лімфоми
- нейродегенеративні захворювання, наприклад, хвороба Альцгеймера
- захворювання легенів, такі як астма
- бактеріальні та вірусні інфекції
- метаболічні захворювання, наприклад ожиріння, діабет 2 типу, метаболічний синдром
- хронічне захворювання анемія
- психічні розлади, наприклад, депресія, шизофренія
- остеопороз
- тромбоз
- реакції відторгнення трансплантата
- акушерські ускладнення
Оцінка концентрації IL-6 у крові в клінічній практиці дозволяє:
- оцінка тяжкості інфекції
- діагностика сепсису, особливо у новонароджених
- оцінка прогнозу при гострому панкреатиті та пневмонії
- рання оцінка ризику відторгнення трансплантата
- моніторинг стану пацієнта після операцій
- моніторинг вагітності під загрозою
Інтерлейкін-6 - цілеспрямована терапія
Враховуючи, що опосередковане IL-6 запалення супроводжує багато хронічних захворювань, воно може бути важливою терапевтичною метою. Т.
оцилізумаб - це гуманізоване моноклональне антитіло IgG, спрямоване проти рецептора IL-6. Зв’язуючись з рецептором, тоцилізумаб блокує його передачу через IL-6.
Клінічні випробування з тоцилізумабом розпочалися наприкінці 1990-х років, і вперше він був офіційно схвалений для лікування хвороби Каслмана в Японії в 2005 році.
З тих пір тоцилізумаб був затверджений як біологічна терапія першого ряду для лікування ревматоїдного артриту середнього та важкого ступеня у понад 100 країнах світу та ювенільного ідіопатичного артриту в Японії, Індії, США та Європейському Союзі.
В даний час проводяться клінічні випробування для оцінки ефективності тоцилізумабу при інших хронічних захворюваннях.
Іншим антитілом, яке блокує шлях IL-6, є сирукумаб, який зараз проходить клінічні випробування для лікування депресивних розладів.
Література:
- Голон Дж., Якубісяк М., Стоклоза Т., Ласек В. Імунологія. PWN 2012
- Боровчанін М. М. та ін. Інтерлейкін-6 при шизофренії - чи є терапевтичне значення? Фронт психіатра. 2017, 8, 221.
- Grygiel-Górniak B. та Puszczewicz M. Втома та інтерлейкін 6 - багатогранні відносини. Ревматологія 2015, 53, 4, 207-212.
- Наразакі М. та Кісімото Т. Двосторонній цитокін IL-6 у захисті господаря та хворобах. Int J Mol Sci. 2018, 19 (11), 3528.
- Kontny E. та Maśliński W. Interleukina 6 - біологічне значення та роль у патогенезі ревматоїдного артриту. Ревматологія 2009, 47, 1, 24-33.
- Чепуліс Н. та Вєчоровська-Тобіс К. Інтерлейкін 6 і довголіття. Новини Лекарські 2013, 82, 1, 97–100.
- Войташек М. та ін. Оцінка прогностичної корисності Іл-6 у запальній реакції. Медсестринство в анестезіології та реанімації 2015, 1 (1), 31–38.
Прочитайте більше статей цього автора
-trzy-gatunki-rne-choroby.jpg)
