Інтерлейкін-6 - дослідження, значення та норми

Інтерлейкін-6 - одна з найважливіших сигнальних молекул, що виробляються клітинами імунної системи. Незважаючи на те, що інтерлейкін-6 має різноспрямовану дію, його основним завданням є координація запального процесу в організмі, під час якого його концентрація збільшується до 100 разів.

Зміст:

1. Інтерлейкін-6 - роль в організмі
2. Інтерлейкін-6 - механізм активації
3. Інтерлейкін-6 - метаболізм заліза
4. Інтерлейкін-6 - аутоімунні захворювання
5. Інтерлейкін-6 - ожиріння та інші метаболічні захворювання
6. Інтерлейкін-6 - психічні розлади
7. Інтерлейкін-6 - визначення в лабораторії
8. Інтерлейкін-6 - визначення в лабораторії
9. Інтерлейкін-6 - цілеспрямована терапія

Інтерлейкін-6 (скорочено ІЛ-6) - це сигнальна молекула, що належить до групи цитокінів. IL-6 продукується і секретується головним чином клітинами імунної системи, такими як:

• моноцити
• макрофаги
• лімфоцити

Крім того, неімунні клітини, такі як:

• фібробласти
• кератиноцити
• хондроцити
• остеобласти
• ендотелій

Також деякі ракові клітини можуть виробляти IL-6.

Інтерлейкін-6 - роль в організмі

Вперше IL-6 був визначений як фактор диференціювання клітин В. Пізніше дослідження показали, що IL-6 має більше різноспрямованих та системних ефектів, таких як:

• ініціювання та розвиток запальної реакції
• індукуючи синтез білка, т. зв гостра фаза
• стимуляція стовбурових клітин кісткового мозку, особливо з ліній гранулоцитів та макрофагів
• регуляція кісткового метаболізму шляхом активації остеокластів
• активація та диференціація Т-клітин
• стимуляція осі гіпоталамус-гіпофіз-наднирники (ГПА)
• індукуючи пірогенний ефект, підвищуючи температуру тіла та стимулюючи вироблення простагландинів

Цікаво, що було показано, що IL-6 є цитокіном з подвійною активністю, а це означає, що, з одного боку, він може виявляти протизапальну дію, активуючи т.зв. класичного сигнального шляху, він бере участь у проліферації епітеліальних клітин кишечника і гальмує їх програмовану смерть (апоптоз). З іншого боку, він викликає прозапальний ефект, активуючи т. Зв сигнальних шляхів, а потім активує імунну систему.

У фізіологічних умовах рівень ІЛ-6 у крові низький. Основним фактором, що стимулює вироблення IL-6, є бактеріальні (наприклад, LPS) та вірусні антигени. При мікробній інфекції або пошкодженні тканин, спричиненому, наприклад, травмою, розвивається гостра імунна відповідь і рівень IL-6 швидко зростає.

Інтерлейкін-6 - механізм активації

Мікробні антигени розпізнаються клітинними TLR-рецепторами (Toll-like receptors), виявленими, серед іншого, в на поверхні макрофагів. Крім того, неінфекційні агенти, такі як пошкодження тканин, спричинені опіками, можуть спричинити лізис клітин, що також можна розпізнати за допомогою TLR. Наслідок активації TLR, що індукує експресію IL-6 у клітині.

Печінка здавна вважалася головним органом-мішенню для IL-6. Печінка швидко реагує на наявність IL-6 за допомогою синтезу білків, т. Зв гостра фаза, до складу якої входять: С-реактивний білок (СРБ), амілоїд А (SAA) у сироватці крові, фібриноген, гепсидин, гаптоглобін та альфа-1-антитрипсин. Тому в клінічній практиці для оцінки тяжкості запалення використовують рівні білків гострої фази в крові.

Потім IL-6 активує ряд імунних клітин, таких як Т-клітини та В-клітини, які перетворюються на плазматичні клітини, що продукують антитіла. Коли IL-6 досягає кісткового мозку, він стимулює диференціацію стовбурових клітин крові, в тому числі дозрівання мегакаріоцитів, що виділяють тромбоцити. Збільшення тромбоцитів характерно для запалення.

За допомогою вищезазначених механізмів IL-6 ініціює та регулює гостру запальну реакцію та сприяє її прогресуванню у стійку фазу. Подовження стійкої фази призводить до накопичення клітин імунної системи в тканинах та їх руйнування. Отже, виробництво IL-6 повинно бути суворо регламентовано, оскільки його неправильна кількість може призвести до розвитку запальних захворювань, таких як рак або аутоімунні захворювання.

Інтерлейкін-6 - метаболізм заліза

ІЛ-6 індукує вироблення гепсидину, який впливає на регулювання рівня заліза, впливаючи на механізми транспорту заліза. Таким чином, гепсидин пригнічує вивільнення заліза з макрофагів і гепатоцитів, а також його реабсорбцію в кишечнику.

Цей механізм має своє біологічне обґрунтування, оскільки під час зараження дефіцит заліза обмежує розмноження мікроорганізмів і є одним із механізмів протиінфекційного захисту.

Наслідком тривалого запалення та надлишку гепсидину є анемія, пов’язана з хронічними захворюваннями.

Інтерлейкін-6 - аутоімунні захворювання

ІЛ-6 сприяє розвитку набутої імунної відповіді та направляє її курс. Різні популяції лімфоцитів Th (хелпери) відіграють важливу роль в імунній відповіді, і при активації відповідними цитокінами вони можуть диференціюватись у певному напрямку імунної відповіді.

IL-6 індукує диференціювання Th-лімфоцитів у Th17-лімфоцити, що сприяє захисту від бактеріальних або грибкових інфекцій. З іншого боку, IL-6 пригнічує диференціювання до лімфоцитів Th1, які відіграють певну роль в імунному гомеостазі.

Вважається, що порушення регуляції на користь лімфоцитів Th17 бере участь у розвитку аутоімунних захворювань, оскільки порушує імунну толерантність до власних тканин. Отже, хоча ІЛ-6 може захищати при багатьох інфекційних захворюваннях, його діяльність виявляється ключем до розуміння патомеханізму аутоімунних захворювань.

Ці спостереження підтверджені дослідженнями на мишах та людях, в яких блокування продукції IL-6 знижує сприйнятливість до хвороби Каслмена, ревматоїдного артриту або системної червоної вовчака.

Інтерлейкін-6 - ожиріння та інші метаболічні захворювання

В даний час постулюється, що ожиріння - це захворювання, що супроводжується хронічним запаленням низького ступеня. Прозапальні макрофаги, виявлені в патологічній жировій тканині, є одним з найважливіших джерел ІЛ-6 у людей із надмірною масою тіла.

Отриманий із жирової тканини, IL-6 може, серед іншого, негативно впливати на метаболізм в організмі. через надмірний ліполіз та вивільнення тригліцеридів та зниження чутливості до інсуліну. Показано, що концентрація IL-6 у крові сильно корелює з ожирінням, резистентністю до інсуліну та метаболічним синдромом.

Інтерлейкін-6 - психічні розлади

Дуже часто люди з аутоімунними або метаболічними захворюваннями страждають хронічною втомою, порушеннями сну та надмірною денною сонливістю.

Однією з причин може бути активація імунно-запального шляху, ініційованого IL-6, який діє як сполучна ланка між імунною системою та нервовою системою. Отже, він має здатність регулювати нейрогормональну економіку.

Цікаво, що концентрація ІЛ-6 в організмі синхронізована з добовим ритмом, де його концентрація нижча вдень і вище вночі. Це може пояснити деякі випадки сонливості на її нефізіологічних рівнях протягом дня.

Здатність запалення, зокрема IL-6, впливати на рівень нейромедіаторів, таких як серотонін, призвела до припущення, що прозапальні цитокіни можуть бути пов'язані з психічними розладами, такими як депресія або шизофренія. IL-6 може впливати на метаболічні шляхи в головному мозку шляхом:

• активація осі гіпоталамус-гіпофіз-наднирники (ГПА), що призводить до збільшення секреції гормону стресу - кортизолу.
• зниження рівня серотоніну та мелатоніну в результаті переходу триптофану на кінуреніновий шлях (триптофан є попередником синтезу серотоніну, а потім мелатоніну)
• нейрогенез, тобто процес створення нових нервових клітин (особливо в гіпокампі)

Було показано, що люди, які страждають на депресію, підвищують активність клітин імунної системи та підвищують концентрацію ІЛ-6 у крові.

Ці спостереження також підтверджуються дослідженнями на лабораторних щурах, яким вводили підшкірно певні суміші цитокінів.

У гризунів це спричиняло симптоми, характерні для депресії - втома, безсоння та відсутність апетиту. У науковій літературі це називається "запальною теорією депресії".

Було показано, що більш високі рівні IL-6 у дитячому віці (що може бути результатом, наприклад, травматичного досвіду) пов'язані з підвищеним ризиком розвитку депресії та психозу у зрілому віці. Підвищений рівень IL-6 спостерігається також у людей з важкою шизофренією та біполярним розладом. Цікаво, що його рівень значно падає після лікування та в період ремісії.

Інтерлейкін-6 - визначення в лабораторії

Дослідження показують, що збільшення концентрації прозапальних цитокінів, включаючи ІЛ-6, у 2–4 рази вище у людей похилого віку порівняно з молодими. Це явище називається «запалення», яке є запаленням, що супроводжує старіння.

Хоча молекулярна основа цього явища ще не з'ясована, вважається, що воно може бути результатом, серед іншого, зміни концентрації статевих гормонів з віком, оскільки вироблення ІЛ-6 залежить від них.

Підвищений рівень IL-6 у крові спостерігається у пацієнтів у постменопаузі та андропаузі. Вважається, що збільшення концентрації IL-6 з віком може бути однією з причин порушень старіння, які нагадують симптоми хронічного запалення, такі як остеопороз, анемія або збільшення білка СРБ.

Інтерлейкін-6 - визначення в лабораторії

При запальних станах концентрація IL-6 може зростати до 100 разів, тому його концентрація в крові може бути чутливим, але неспецифічним показником запалення. Концентрація IL-6 визначається з венозної крові натще.
Концентрація IL-6 може зростати в:

• при аутоімунних захворюваннях, наприклад, ревматоїдний артрит, ювенільний ідіопатичний артрит, запальні захворювання кишечника
• новоутворення, наприклад колоректальний рак, рак печінки, лімфоми
• нейродегенеративні захворювання, наприклад, хвороба Альцгеймера
• захворювання легенів, такі як астма
• бактеріальні та вірусні інфекції
• метаболічні захворювання, наприклад ожиріння, діабет 2 типу, метаболічний синдром
• хронічне захворювання анемія
• психічні розлади, наприклад, депресія, шизофренія
• остеопороз
• тромбоз
• реакції відторгнення трансплантата
• акушерські ускладнення

Оцінка концентрації IL-6 у крові в клінічній практиці дозволяє:

• оцінка тяжкості інфекції
• діагностика сепсису, особливо у новонароджених
• оцінка прогнозу при гострому панкреатиті та пневмонії
• рання оцінка ризику відторгнення трансплантата
• моніторинг стану пацієнта після операцій
• моніторинг вагітності під загрозою

Інтерлейкін-6 - цілеспрямована терапія

Враховуючи, що опосередковане IL-6 запалення супроводжує багато хронічних захворювань, воно може бути важливою терапевтичною метою. Т.

оцилізумаб - це гуманізоване моноклональне антитіло IgG, спрямоване проти рецептора IL-6. Зв’язуючись з рецептором, тоцилізумаб блокує його передачу через IL-6.

Клінічні випробування з тоцилізумабом розпочалися наприкінці 1990-х років, і вперше він був офіційно схвалений для лікування хвороби Каслмана в Японії в 2005 році.

З тих пір тоцилізумаб був затверджений як біологічна терапія першого ряду для лікування ревматоїдного артриту середнього та важкого ступеня у понад 100 країнах світу та ювенільного ідіопатичного артриту в Японії, Індії, США та Європейському Союзі.

В даний час проводяться клінічні випробування для оцінки ефективності тоцилізумабу при інших хронічних захворюваннях.

Іншим антитілом, яке блокує шлях IL-6, є сирукумаб, який зараз проходить клінічні випробування для лікування депресивних розладів.

Література:

1. Голон Дж., Якубісяк М., Стоклоза Т., Ласек В. Імунологія. PWN 2012
2. Боровчанін М. М. та ін. Інтерлейкін-6 при шизофренії - чи є терапевтичне значення? Фронт психіатра. 2017, 8, 221.
3. Grygiel-Górniak B. та Puszczewicz M. Втома та інтерлейкін 6 - багатогранні відносини. Ревматологія 2015, 53, 4, 207-212.
4. Наразакі М. та Кісімото Т. Двосторонній цитокін IL-6 у захисті господаря та хворобах. Int J Mol Sci. 2018, 19 (11), 3528.
5. Kontny E. та Maśliński W. Interleukina 6 - біологічне значення та роль у патогенезі ревматоїдного артриту. Ревматологія 2009, 47, 1, 24-33.
6. Чепуліс Н. та Вєчоровська-Тобіс К. Інтерлейкін 6 і довголіття. Новини Лекарські 2013, 82, 1, 97–100.
7. Войташек М. та ін. Оцінка прогностичної корисності Іл-6 у запальній реакції. Медсестринство в анестезіології та реанімації 2015, 1 (1), 31–38.

Про автора

Кароліна Карабін, доктор медичних наук, молекулярний біолог, лабораторний діагност, Cambridge Diagnostics Polska Біолог зі спеціалізацією з мікробіології та лабораторний діагност з більш ніж 10-річним досвідом у лабораторних роботах. Випускник Школи молекулярної медицини та член Польського товариства генетики людини, керівник наукових досліджень в лабораторії молекулярної діагностики при кафедрі гематології, онкології та внутрішніх хвороб Варшавського медичного університету. Захистила звання доктора медичних наук у галузі медичної біології на 1-му медичному факультеті Варшавського медичного університету. Автор багатьох наукових та науково-популярних праць у галузі лабораторної діагностики, молекулярної біології та харчування. Щодня, як фахівець у галузі лабораторної діагностики, він керує основним відділом Cambridge Diagnostics Polska та співпрацює з командою дієтологів у дієтичній клініці CD. Він ділиться своїми практичними знаннями з діагностики та дієтотерапії захворювань зі спеціалістами на конференціях, тренінгах, у журналах та на веб-сайтах. Її особливо цікавить вплив сучасного способу життя на молекулярні процеси в організмі.

Прочитайте більше статей цього автора