Інгібітори тирозинкінази - це препарати, що використовуються для лікування раку. Дія цієї групи речовин базується на блокуванні певного типу ферментів - тирозинкіназ. Дослідження за останні 30 років показали, що ці ферменти виявляють підвищену активність в межах пухлинних уражень. Інгібітори тирозинкінази використовуються в цілеспрямованій терапії проти ракових клітин.
Зміст
- Що таке фармакотерапія раку?
- Як виникають неопластичні зміни?
- Яка функція тирозинкіназ?
- Які наслідки пошкодження функції тирозинкіназ?
- Як діють інгібітори тирозинкінази?
- Нерецепторні інгібітори тирозинкінази
- Інгібітори тирозинкінази рецептора
- Побічні ефекти інгібіторів тирозинкінази
Інгібітори тирозинкінази (ТКІ) належать до групи препаратів, які є молекулярно націленими та застосовуються при лікуванні раку. Застосовуючись як частина цілеспрямованої терапії, вони діють вибірково і дають значно менше побічних ефектів.
Що таке фармакотерапія раку?
Основним методом фармакологічного лікування новоутворень є хіміотерапія. В результаті пошкодження ракові клітини можуть ділитися необмежено. Вони також не підлягають природній програмі загибелі клітин або апоптозу. Механізм дії препаратів цієї групи заснований на блокуванні поділу клітин та ініціюванні їх загибелі.
Основна проблема хіміотерапії полягає в тому, що цитостатичні препарати токсичні як для хворих, так і для здорових клітин. Вони блокують поділ клітин у всьому тілі. Вони пошкоджують особливо ті тканини, в яких утворюється велика кількість нових клітин, наприклад, кістковий мозок. Цей механізм відповідає за серйозні побічні ефекти хіміотерапії.
В даний час пошук нових протиракових препаратів зосереджений на речовинах, які будуть максимально шкідливі для ракових клітин, не знищуючи при цьому здорових. Завдяки великому прогресу в галузі молекулярної біології стало можливим створювати препарати, які працюють інакше, ніж класичні цитостатики. Цей новий підхід отримав назву цільової терапії.
Цільова терапія працює, блокуючи спосіб передачі сигналів, які стимулюють поділ в ракових клітинах. Основна увага приділяється конкретній шкоді передачі інформації, а не самому поділу клітин. Завдяки такому підходу нові препарати більш виборчі щодо ракових клітин, ніж класичні цитостатики. Такі препарати є інгібіторами тирозинкінази.
Як виникають неопластичні зміни?
Клітини раку виникають в результаті мутації ДНК, тобто генетичного матеріалу, що містить інформацію про їх правильне функціонування. Однак не всі його пошкодження призводять до утворення раку. Зміна повинна стосуватися інформації про життєвий цикл та поділу. Здорові клітини діляться, коли отримують сигнал про необхідність. Якщо вони пошкоджені, вони зазнають апоптозу або запрограмованої смерті. Клітини раку не мають такої регуляції, і тому не піддаються контролю.
Мутації ДНК можуть виникати спонтанно, самі по собі. Однак неопластичні зміни найчастіше спричинені зовнішнім фактором. Це можуть бути хімічні мутагени, тобто різні типи токсикантів, які впливають на генетичний матеріал. Наприклад, такі токсини містяться в сигаретному димі. Існують також фізичні мутагени. До цієї групи належать різні види випромінювання, наприклад УФ.
Онкогенні віруси також мають здатність викликати новоутворення. Це пов’язано з тим, як вони розмножуються в клітинах людини. Віруси вводять свій генетичний матеріал в нашу ДНК, викликаючи в ній зміни. Дослідження показали, що іноді ці модифікації синтезують тирозинкінази. Ці типи змін порушують контроль організму за циклами поділу клітин.
Яка функція тирозинкіназ?
Тирозинкінази - це ферменти, які діють як регуляторні білки. Вони використовуються для передачі інформації про основні функції клітини, такі як ріст, рух або поділ. Пошкоджені мутаціями тирозинкінази надсилають неправдиву інформацію, що призводить до утворення неопластичних змін.
Ці ферменти можна розділити на дві групи: рецепторні кінази, розташовані на клітинних мембранах, і цитоплазматичні кінази, розташовані всередині клітини. Білки-рецептори, що знаходяться в мембранах, отримують інформацію зовні клітини у вигляді хімічних молекул, які прикріплюються до них. Такою інформацією може бути, наприклад, дзвінок для початку поділу клітини.
Внутрішньоклітинні тирозинкінази відповідають за передачу сигналу від рецепторних білків до клітини. Стимуляція кіназ викликає білковий каскад, який призводить до передачі сигналу до ядра клітини. Якщо це інформація про ініціювання поділу клітини, її розпочнуть після того, як вона буде передана цитоплазматичними кіназами, які раніше стимулювались рецепторними кіназами. Ця регуляторна система забезпечує безперебійну роботу всіх здорових клітин організму.
Які наслідки пошкодження функції тирозинкіназ?
В результаті мутації цей спосіб передачі інформації в клітині може бути порушений. Мутантні тирозинкінази постійно передають інформацію про ініціювання клітинного ділення. Вони не регулюються сигнальними молекулами. Це призводить до неконтрольованого розмноження клітин і, як наслідок, утворення новоутворених змін.
Показано, що багато злоякісних пухлин, включаючи лейкемію, демонструють підвищену активність тирозинкіназ. Мутантні білки в цих пухлинних ураженнях поглинають і передають сигнали занадто інтенсивно. Це призводить до порушення клітинних процесів, таких як розмноження та запрограмована смерть.
Порушення регуляції може також відбуватися через автосекреторну активацію ферменту. Через помилку тирозинкіназа стимулює синтез власного активаторного білка. Цей білок активує кіназу, яка повторно стимулює синтез активатора. Це створює реакцію самозміцнення реакції. Цей тип помилок у функціонуванні тирозинкіназ спостерігався, зокрема, при раку молочної залози, раку яєчників, сечового міхура та мозку.
Як діють інгібітори тирозинкінази?
Механізм дії інгібіторів тирозинкінази заснований на приєднанні цих препаратів до активного центру ферменту. Таким чином, препарат блокує активацію тирозинкінази. Наслідком є те, що передача інформації до ядра про початок нового поділу припиняється.
Інгібітори тирозинкінази є ефективними препаратами. Вони виявляють селективність щодо новоутворених клітин, завдяки чому вони викликають менше побічних ефектів, ніж класичні цитостатичні препарати. Перевага цих препаратів також полягає в тому, що більшість із них приймають всередину. Це підвищує комфортність прийому та усуває ускладнення, пов’язані з внутрішньовенним введенням. Безпека їх використання, а також синергетичний ефект роблять їх придатними для використання разом із класичними цитостатиками.
Зараз інгібітори тирозинкінази успішно застосовуються в терапії раку. Дослідження нових препаратів цієї групи все ще тривають. Багато інгібіторів тирозинкінази перебувають у клінічній розробці.
Інгібітори тирозинкінази поділяються на нерецепторні та рецепторні препарати.
Нерецепторні інгібітори тирозинкінази
Препарати цієї групи особливо активні проти ракових клітин хронічного мієлоїдного лейкозу та гострого лімфолейкозу. Ця терапевтична група включає:
- іматиніб - перший затверджений препарат, який блокує активність тирозинкіназ. Застосовується при лікуванні лейкемії та неоперабельного раку шлунково-кишкового тракту. Лікування іматинібом забезпечує високий відсоток ремісії при відносно низькій токсичності. Найбільша проблема терапії цим препаратом - резистентність. Він може розвинутися під час лікування, але неопластичні ураження також можуть бути первинно стійкими до іматинібу у деяких пацієнтів. Це стосується 20-30% пацієнтів, які вперше вступають на лікування
- дазатініб - застосовується при лікуванні хронічного мієлоїдного лейкозу у випадках стійкості до іматинібу
- нілотиніб - також застосовується при стійкості до іматинібу
Інгібітори тирозинкінази рецептора
До цієї групи препаратів належать інгібітори рецепторних кіназ, розташованих на поверхні клітинних мембран. Залежно від типу рецептора, на який діє інгібітор, його можна розділити на три типи:
Інгібітори рецепторів епідермального фактора росту застосовуються для лікування злоякісних новоутворень, наприклад, колоректального, шийного, раку легенів та простати.
Ця категорія включає:
- гефітиніб
- ерлотиніб
- лапатиніб
Інгібітори рецепторів фактора росту судинного ендотелію блокують утворення нових судин при неопластичних ураженнях. Майже всі новоутворені пухлини виділяють судинний ендотеліальний фактор росту у відповідь на дефіцит кисню. Він стимулює утворення судин в новоутвореній зоні. Це дозволяє оксигенацію пухлини та подальше її збільшення. Використовуючи інгібітори відповідних тирозинкіназ, цей процес можна заблокувати. До цієї групи препаратів належать:
- семаксиніб
- ваталаніб
- сунітиніб
- сорафеніб
Інгібітори рецепторів фактора росту тромбоцитів використовуються для лікування мієлоїдного лейкозу, гліобластоми та багатьох інших видів раку. Вони також використовуються як імунодепресанти при ревматоїдному артриті. До цієї групи належать:
тандутиніб
лефлуномід
Побічні ефекти інгібіторів тирозинкінази
Побічні ефекти цих препаратів спостерігаються у понад 70% пацієнтів. На щастя, вони зазвичай мають середній та легкий рівень тяжкості. Інтерстиціальна пневмонія є серйозним ускладненням терапії, але трапляється дуже рідко.
Найпоширеніші побічні ефекти:
- діарея
- шкірні зміни
- слабкість
- порушення функції печінки
Література
- Płużański A, Piorek A. Побічні ефекти інгібіторів тирозинкінази - керівні принципи управління. Oncol Clin Pract 2016; 12: 113-118. DOI: 10.5603 / OCP.2016.0004. он-лайн доступ
- Інгібітори тирозинкінази в протипухлинній терапії - інгібітори тирозинкінази в протипухлинній терапії, Катажина Собаньська, Едіта Салєк, Агнешка Камінська, Едмунд zeжешковяк, FARMACJA WSPÓŁCZESNA 2011; 4: 185-190, он-лайн доступ
- Тирозинкінази - нова мета протипухлинної терапії, Іренеуш Майстерек, Даріус Питель, Януш Бласяк, Постемпи Біохімія, он-лайн доступ
Прочитайте більше статей цього автора
