Вівторок, 17 вересня 2013 року. Вчені Шанхайського інституту медичних питань та Науково-дослідного інституту Скриппса максимально точно визначили ВІЛ-переважний замок для потрапляння в клітини імунної системи людського організму. Це коректор рецепторів CCR5, який знаходиться на поверхні клітин, що захищаються або лімфоцитів. Це не єдиний шлях зараження ВІЛ, але один з найважливіших.
Вірус імунодефіциту людини (ВІЛ) потребує рецептора CD4 для інфікування різних лімфоцитів організму, але він також повинен взаємодіяти з одним із двох ко-рецепторів, які також є на поверхні клітини: CCR5 або CXCR4. Китайським та американським дослідникам вдалося зробити ідеальну фотографію першого, додавши це до того, що вони вже зробили з другого співреципієнта.
Ідеальна фотографія - це не що інше, як атомна структура корецептора з високою роздільною здатністю, що називається кристалом, те, що, за словами директора області молекулярної патології Національного центру мікробіології Хосе Алькамі, дуже важко досягти в цей тип молекул, що виправдовує публікацію цього висновку в престижному журналі «Science».
Як пояснив цей фахівець, на початку інфекції 100% ВІЛ використовує коректор рецептора CCR5 для входу в клітину, але протягом всієї інфекції приблизно у 40% пацієнтів віруси змінюються на використання інших коректор, CXCR4. У той час віруси змінюють своє прізвище і переходять від виклику "від тропізму R5" до вірусів "від тропізму X4". Щоб ще більше ускладнити рівняння, деякі віруси - тропіки R5X4 - потрапляють одночасно через два сайти.
"Це двері з двома замками; тому, коли один із них заблокований наркотиком, вірус може відкрити двері, використовуючи інший замок", - каже Алькамі. Цей фармакологічний блок був досягнутий лише один раз і лише на CCR5 завдяки препарату Маравірок, який сьогодні застосовується при серопозитивах, коли деякі комбінації, зазначені для першої лінії лікування, перестають діяти.
Найважливіший наслідок знахідки, опублікованої в "Science", полягає в тому, що з кристалографічної структури CCR5 можуть бути сконструйовані нові препарати, які діють на цю ціль, тим самим запобігаючи проникненню ВІЛ через цей ко-рецептор. На цю ідею саме впливає редакція, що супроводжує статтю, написану дослідником університету Корнелла Пер Йоханом Классом. Автор вказує, що це не тільки послужить для виготовлення нових препаратів проти CCR5, але й для вдосконалення знань про взаємодію вірусу з іншими частинами клітин, такими як оболонка.
"Наркотики можна розробити спочатку на комп’ютері, а потім по-справжньому, які точно відповідають новій визначеній структурі", - говорить Алкамі. Але, крім того, результати можуть гіпотетично призвести до значного поліпшення якості життя серопозитивних пацієнтів. "Зараз у нас вже є можливість контролювати вірус однією щоденною таблеткою, але, в майбутньому, ви можете подумати про терапію, яка буде проводитися дві, а то і раз на тиждень", - сказав Алкамі.
Кристал цього ко-рецептора додається до інших кристалів з інших частин вірусу, таких як його оболонка або інтеграза та протеаза. Усі ці структури призвели до розробки нових препаратів проти ВІЛ, і можна сказати, що вони сприяли тому, що вірус в більшості випадків перейшов від летального результату до контролю з медикаментами.
Ще одна перевага відкриття полягає в тому, що "це допоможе зрозуміти, чому існують віруси, які віддають перевагу тому чи іншому замку, щоб відкрити вхідні двері", - пояснює фахівець із CNM.
Автори дослідження намагалися зробити цю молекулярну фотографію протягом шести років, оскільки головний автор Бейлі Ву з Матерії Медіки вибрав науково-дослідний інститут Скриппса, щоб пройти свою докторантуру для співдопитувачів ВІЛ, де він навчався в лабораторії Реймонда Стівенса, інший з авторів. "Тепер, коли ми маємо тривимірну структуру двох співрецепторів, дуже ймовірно, що ми побачимо терапію нового покоління проти ВІЛ", - сказав останній у прес-релізі.
Щоб домогтися цієї високоякісної фотографії, вчені використали саме препарат, який блокує вхід до корецептора, оскільки він "стабілізує CCR5 в одному положенні", - пояснює Алкамі.
Іспанський дослідник знайомий з роботами своїх китайських та американських колег. Фактично, у дослідженні "Наука" цитуються дві праці, з яких він є співавтором з іншим іспанським вченим Хав'єром Гарсією Перес та дослідниками Інституту Пастера. В одному з них вони визначили, не отримуючи «намалювати» кристал, взаємодії між Марацероком і коректором, на який він діє. В іншому були вивчені деякі аспекти стійкості до наркотиків, саме ще одна потенційна корисність цього відкриття, яка також послужить для початку зрозуміти, чому в деяких випадках такий ефективний препарат перестає бути таким.
Алькамі каже, що зараз існує 26 препаратів проти ВІЛ. "Хоча 10 або 12 можна виключити через те, що вони застаріли, у нас все ще є 14. Пріоритет полягає не стільки в отриманні більшої кількості ліків, а в першу чергу молекул, які діють на нові цілі в циклі вірусів", - говорить він.
Хоча Маравірок є препаратом так званої другої лінії (вони не призначаються новоспеченому пацієнту на ВІЛ), цей препарат є дуже важливим, оскільки це єдиний на даний момент товар, який перешкоджає потраплянню вірусу в клітину, хоча, як вказує Алкамі, це Він не повинен втручатися у ліквідацію вірусу.
"Це потужне ліки з дуже малою токсичністю та дуже довгим життям, яке дозволяє мріяти про майбутню терапевтичну комбінацію, яку не потрібно вводити щодня", - говорить він.
В ідеальному світі ця можлива комбінація може складатися із суміші двох препаратів, які закриють проникнення до ВІЛ у двох співрецепторів. По-перше, Маравірок вже існує, хоча цей кристал потенційно дозволить розробити нові препарати, спрямовані на блокування використання ВІЛ-коректору CCR5. Однак для корецептора CXCR4 не вдалося генерувати жодного лікарського засобу, хоча кристал публікувався протягом трьох років. "Усі спроби провалилися через токсичність", - підсумовує Алкамі.
Джерело:
Теги:
Здоров'я Харчування Регенерація
Вірус імунодефіциту людини (ВІЛ) потребує рецептора CD4 для інфікування різних лімфоцитів організму, але він також повинен взаємодіяти з одним із двох ко-рецепторів, які також є на поверхні клітини: CCR5 або CXCR4. Китайським та американським дослідникам вдалося зробити ідеальну фотографію першого, додавши це до того, що вони вже зробили з другого співреципієнта.
Ідеальна фотографія - це не що інше, як атомна структура корецептора з високою роздільною здатністю, що називається кристалом, те, що, за словами директора області молекулярної патології Національного центру мікробіології Хосе Алькамі, дуже важко досягти в цей тип молекул, що виправдовує публікацію цього висновку в престижному журналі «Science».
Як пояснив цей фахівець, на початку інфекції 100% ВІЛ використовує коректор рецептора CCR5 для входу в клітину, але протягом всієї інфекції приблизно у 40% пацієнтів віруси змінюються на використання інших коректор, CXCR4. У той час віруси змінюють своє прізвище і переходять від виклику "від тропізму R5" до вірусів "від тропізму X4". Щоб ще більше ускладнити рівняння, деякі віруси - тропіки R5X4 - потрапляють одночасно через два сайти.
"Це двері з двома замками; тому, коли один із них заблокований наркотиком, вірус може відкрити двері, використовуючи інший замок", - каже Алькамі. Цей фармакологічний блок був досягнутий лише один раз і лише на CCR5 завдяки препарату Маравірок, який сьогодні застосовується при серопозитивах, коли деякі комбінації, зазначені для першої лінії лікування, перестають діяти.
Практичні наслідки
Найважливіший наслідок знахідки, опублікованої в "Science", полягає в тому, що з кристалографічної структури CCR5 можуть бути сконструйовані нові препарати, які діють на цю ціль, тим самим запобігаючи проникненню ВІЛ через цей ко-рецептор. На цю ідею саме впливає редакція, що супроводжує статтю, написану дослідником університету Корнелла Пер Йоханом Классом. Автор вказує, що це не тільки послужить для виготовлення нових препаратів проти CCR5, але й для вдосконалення знань про взаємодію вірусу з іншими частинами клітин, такими як оболонка.
"Наркотики можна розробити спочатку на комп’ютері, а потім по-справжньому, які точно відповідають новій визначеній структурі", - говорить Алкамі. Але, крім того, результати можуть гіпотетично призвести до значного поліпшення якості життя серопозитивних пацієнтів. "Зараз у нас вже є можливість контролювати вірус однією щоденною таблеткою, але, в майбутньому, ви можете подумати про терапію, яка буде проводитися дві, а то і раз на тиждень", - сказав Алкамі.
Кристал цього ко-рецептора додається до інших кристалів з інших частин вірусу, таких як його оболонка або інтеграза та протеаза. Усі ці структури призвели до розробки нових препаратів проти ВІЛ, і можна сказати, що вони сприяли тому, що вірус в більшості випадків перейшов від летального результату до контролю з медикаментами.
Ще одна перевага відкриття полягає в тому, що "це допоможе зрозуміти, чому існують віруси, які віддають перевагу тому чи іншому замку, щоб відкрити вхідні двері", - пояснює фахівець із CNM.
Автори дослідження намагалися зробити цю молекулярну фотографію протягом шести років, оскільки головний автор Бейлі Ву з Матерії Медіки вибрав науково-дослідний інститут Скриппса, щоб пройти свою докторантуру для співдопитувачів ВІЛ, де він навчався в лабораторії Реймонда Стівенса, інший з авторів. "Тепер, коли ми маємо тривимірну структуру двох співрецепторів, дуже ймовірно, що ми побачимо терапію нового покоління проти ВІЛ", - сказав останній у прес-релізі.
Щоб домогтися цієї високоякісної фотографії, вчені використали саме препарат, який блокує вхід до корецептора, оскільки він "стабілізує CCR5 в одному положенні", - пояснює Алкамі.
Іспанський дослідник знайомий з роботами своїх китайських та американських колег. Фактично, у дослідженні "Наука" цитуються дві праці, з яких він є співавтором з іншим іспанським вченим Хав'єром Гарсією Перес та дослідниками Інституту Пастера. В одному з них вони визначили, не отримуючи «намалювати» кристал, взаємодії між Марацероком і коректором, на який він діє. В іншому були вивчені деякі аспекти стійкості до наркотиків, саме ще одна потенційна корисність цього відкриття, яка також послужить для початку зрозуміти, чому в деяких випадках такий ефективний препарат перестає бути таким.
Алькамі каже, що зараз існує 26 препаратів проти ВІЛ. "Хоча 10 або 12 можна виключити через те, що вони застаріли, у нас все ще є 14. Пріоритет полягає не стільки в отриманні більшої кількості ліків, а в першу чергу молекул, які діють на нові цілі в циклі вірусів", - говорить він.
Хоча Маравірок є препаратом так званої другої лінії (вони не призначаються новоспеченому пацієнту на ВІЛ), цей препарат є дуже важливим, оскільки це єдиний на даний момент товар, який перешкоджає потраплянню вірусу в клітину, хоча, як вказує Алкамі, це Він не повинен втручатися у ліквідацію вірусу.
"Це потужне ліки з дуже малою токсичністю та дуже довгим життям, яке дозволяє мріяти про майбутню терапевтичну комбінацію, яку не потрібно вводити щодня", - говорить він.
В ідеальному світі ця можлива комбінація може складатися із суміші двох препаратів, які закриють проникнення до ВІЛ у двох співрецепторів. По-перше, Маравірок вже існує, хоча цей кристал потенційно дозволить розробити нові препарати, спрямовані на блокування використання ВІЛ-коректору CCR5. Однак для корецептора CXCR4 не вдалося генерувати жодного лікарського засобу, хоча кристал публікувався протягом трьох років. "Усі спроби провалилися через токсичність", - підсумовує Алкамі.
Джерело:
