Якаві

1 таблетка містить 5 мг, 10 мг, 15 мг або 20 мг руксолітинібу у вигляді фосфату. Препарат містить лактозу.

Дія

Протираковий препарат, інгібітор протеїнкінази. Руксолітиніб є селективним інгібітором кіназ Януса (JAK), JAK1 та JAK2, які опосередковують передачу сигналів для ряду цитокінів та факторів росту, які відіграють важливу роль у кровотворенні та імунній функції. Характеризується високою проникністю, хорошою розчинністю та швидким вивільненням. Він швидко всмоктується після прийому всередину, Cmax досягається приблизно через 1 годину після введення. Зв’язування з білками плазми крові становить приблизно 97%, головним чином з альбуміном. Руксолітиніб не проникає через гематоенцефалічний бар’єр. Він метаболізується переважно CYP3A4, з додатковим внеском від CYP2C9. У плазмі препарат присутній переважно у вигляді незміненого препарату та у вигляді двох активних метаболітів. Руксолітиніб в основному виводиться метаболізмом. Середня елімінація руксолітинібу T0,5 становить приблизно 3 години і в основному виводиться із сечею та фекаліями.

Дозування

Усно. Лікування має розпочинати лише лікар, який має досвід у введенні протиракових препаратів. Перед початком лікування слід провести повний аналіз крові з аналізом лейкоцитів. Повний аналіз крові з мазком білих кров’яних тілець слід проводити кожні 2–4 тижні до стабілізації дози, а потім залежно від клінічних показань. Початкова доза. Мієлофіброз: 15 мг двічі на день у пацієнтів із кількістю тромбоцитів від 100000 / мм3 до 200000 / мм3 та 20 мг двічі на день у пацієнтів із кількістю тромбоцитів> 200000 / мм3. Поліцитемія Віра: 10 мг перорально двічі на день. Існує обмежена інформація щодо рекомендованої початкової дози для пацієнтів із кількістю тромбоцитів від 50 000 / мм3 до 3 - макс. початкова доза, рекомендована для цих пацієнтів, становить 5 мг двічі на день і її слід підвищувати з обережністю. Модифікація дози. Дози можуть коригуватися залежно від безпеки та ефективності препарату. Лікування слід припинити, якщо кількість тромбоцитів менше 50000 / мм3 або абсолютна кількість нейтрофілів менше 500 / мм3. Також лікування слід припинити у пацієнтів із ФВ, якщо рівень гемоглобіну нижче 8 г / дл. Після збільшення кількості показників крові, що перевищує ці значення, препарат можна перезапустити у дозі 5 мг двічі на день з поступовим збільшенням на основі результатів повного аналізу крові з мазком. Слід розглянути можливість зменшення дози, якщо кількість тромбоцитів падає нижче 100000 / мм3, щоб уникнути припинення лікування через тромбоцитопенію. Також слід розглянути можливість зменшення дози у пацієнтів із ФВ, якщо гемоглобін нижче 12 г / дл, і рекомендується зменшення дози, якщо гемоглобін нижче 10 г / дл. Якщо лікування вважається недостатньо ефективним, а аналіз крові адекватний, дозу можна збільшити максимум на 5 мг двічі на день до максимуму. дози 25 мг двічі на день. Початкову дозу не слід збільшувати протягом перших чотирьох тижнів лікування, а потім не слід збільшувати частіше, ніж через 2-тижневі інтервали. Макс. доза препарату становить 25 мг двічі на день. Коригування дози при одночасному прийомі сильних інгібіторів CYP3A4 або флуконазолу. Одиничну дозу слід зменшити приблизно на 50% і вводити двічі на день. Слід уникати одночасного застосування препарату з флуконазолом у дозах, що перевищують 200 мг на день. Під час лікування сильними інгібіторами CYP3A4 або подвійними інгібіторами ферментів CYP2C9 та CYP3A4 рекомендується частіший (наприклад, два рази на тиждень) моніторинг гематологічних показників та ознак та симптомів побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням лікарських засобів. Припинення лікування. Лікування слід продовжувати до тих пір, поки співвідношення користь / ризик залишатиметься позитивним, але його слід припинити через 6 місяців, якщо з початку лікування не спостерігалося зменшення розміру селезінки або симптоматичного поліпшення. Рекомендується пацієнтам, які мають певний ступінь клінічного поліпшення, припинити лікування руксолітинібом, якщо у них спостерігається 40% подовження селезінки порівняно з початковою довжиною (приблизно еквівалентно 25% розширення селезінки) і реального поліпшення стану селезінки не спостерігається. стосовно симптомів, пов’язаних із захворюванням. Особливі групи пацієнтів. Спеціальної корекції дози не потрібно у пацієнтів з нирковою та легкою нирковою недостатністю. Пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (CCr від 3 до 200 000 / мм3. Для пацієнтів із МФ з кількістю тромбоцитів> 200 000 / мм3 рекомендується разова доза 20 мг або 2 дози 10 мг з інтервалом у 12 годин. Подальші дози (одноразове введення або 2 дози по 10 мг з інтервалом у 12 годин) слід призначати лише в дні гемодіалізу, після кожного сеансу діалізу. Рекомендованою початковою дозою для пацієнтів на гемодіалізі з ШОЕ та ПВ є одна доза 10 мг або дві дози після кожного сеансу діалізу. 5 мг, що даються з інтервалом у 12 годин після діалізу та лише в день гемодіалізу. Ці рекомендації щодо дозування моделюються, і будь-які модифікації дози у пацієнтів із ШОЕ слід ретельно контролювати з точки зору безпеки та ефективності. Немає даних щодо пацієнтів, які проходять лікування. перитонеальний діаліз або безперервна венозно-венозна гемофільтрація. У пацієнтів з будь-якими порушеннями функції печінки рекомендована початкова доза базується на і o тромбоцити слід зменшити приблизно на 50% і давати двічі на день. Наступні дози слід коригувати залежно від безпеки та ефективності препарату. Пацієнтам, у яких під час лікування препаратом діагностовано порушення функції печінки, необхідно пройти повний аналіз крові з мазком принаймні 1 раз на 1-2 тижні протягом перших 6 тижнів після початку лікування, а потім, після стабілізації функції печінки та аналізів крові - за наявності. клінічні показання. Дозу можна регулювати, щоб зменшити ризик цитопенії. Додаткові корекції дози у літніх людей не рекомендуються. Безпека та ефективність у дітей до 18 років не встановлені. Немає даних. Спосіб дарування. Приймати з їжею або без їжі. Якщо пропущена доза, пацієнтам не слід приймати додаткову дозу, а приймати наступну призначену дозу.

Показання

Фіброз кісткового мозку. Лікування збільшення селезінки, пов’язаного із захворюванням або симптомами, що спостерігаються у дорослих пацієнтів із первинним фіброзом кісткового мозку (також відомим як хронічний ідіопатичний фіброз кісткового мозку), фіброзом кісткового мозку, якому передує поліцитемія (гіперемія), або фіброзом кісткового мозку, якому передує ессенціальна тромбоцитемія. Минтай справжній. Лікування дорослих пацієнтів з поліцитемією, які стійкі або не переносять терапію гідроксикарбамідом.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин. Вагітність і лактація.

Запобіжні заходи

Препарат може спричинити гематологічні побічні ефекти, включаючи тромбоцитопенію, анемію та нейтропенію, тому перед початком лікування необхідний повний аналіз крові з мазком лейкоцитів. Лікування слід припинити у пацієнтів із кількістю тромбоцитів менше 50000 / мм3 або абсолютним числом нейтрофілів менше 500 / мм3. Було відзначено, що пацієнти з низьким рівнем тромбоцитів (3) на момент початку терапії частіше розвивають тромбоцитопенію під час лікування. Тромбоцитопенія, як правило, оборотна і, як правило, може бути ліквідована зменшенням дози або тимчасовим призупиненням прийому препарату, проте переливання тромбоцитів може знадобитися залежно від клінічних показань. Пацієнтам, у яких розвивається анемія, може знадобитися переливання крові, і коригування дози або припинення лікування можуть розглядатися у пацієнтів з анемією. Пацієнти з рівнем гемоглобіну нижче 10,0 г / дл на початку лікування мають більший ризик рівня гемоглобіну нижче 8,0 г / дл під час лікування у порівнянні з пацієнтами з вищим рівнем вихідного гемоглобіну, отже, у пацієнтів з вихідним рівнем гемоглобіну. гемоглобіну нижче 10,0 г / дл, рекомендується частіший моніторинг гематологічних показників, а також оцінка ознак та симптомів, що свідчать про побічні ефекти, пов’язані із застосуванням препарату. Нейтропенія (абсолютна кількість нейтрофілів <500 / мм3), як правило, була оборотною і піддавалась тимчасовому утриманню препарату. Повний аналіз крові слід проводити настільки часто, наскільки це клінічно показано, та коригувати дозу за необхідності. У пацієнтів, які отримували препарат, спостерігались серйозні бактеріальні, мікобактеріальні, грибкові, вірусні та інші умовно-патогенні інфекції, тому пацієнтів слід оцінювати на предмет ризику серйозних інфекцій. Лікарі повинні уважно стежити за пацієнтами, які отримують ліки, щодо ознак та симптомів інфекції та негайно призначити відповідне лікування. Не слід починати лікування, поки більше не буде серйозної активної інфекції. Повідомлялося про туберкульоз у пацієнтів, які приймали ліки від мієлофіброзу, і перед початком лікування пацієнти повинні пройти обстеження на наявність активного або неактивного (прихованого) туберкульозу відповідно до місцевих рекомендацій. Дослідження повинні включати історію хвороби, можливі попередні контакти з хворими на туберкульоз та / або відповідні скринінгові тести, такі як рентген легенів, шкірний тест на туберкулін та / або, якщо це можливо, тестування на вивільнення інтерферону γ. Реципієнти повинні пам’ятати про ризик помилково негативного шкірного тесту на туберкулін, особливо у важкохворих або пацієнтів із ослабленим імунітетом. Повідомлялося про збільшення вірусного навантаження гепатиту В (титр HBV-ДНК), із супутнім збільшенням АЛТ та АСТ або без нього, у пацієнтів із хронічною інфекцією ВГВ, які приймали цей препарат. Вплив препарату на реплікацію вірусу у пацієнтів із хронічною інфекцією HBV невідомий; хворих на хронічний ВГВ слід лікувати та контролювати відповідно до клінічних рекомендацій. Через ризик оперізуючого лишаю, лікарі повинні вказувати пацієнтам розпізнавати ранні ознаки та симптоми, рекомендуючи розпочати лікування якомога раніше. Повідомлялося про прогресивну мультифокальну лейкоенцефалопатію (ПМЛ) при застосуванні Якаві для лікування МФ, тому лікарі повинні бути пильними щодо симптомів, які можуть вказувати на ПМЛ, які пацієнти можуть не помітити (наприклад, когнітивні, неврологічні або психічний). Слід спостерігати за пацієнтами на наявність нових або погіршення симптомів, і якщо такі симптоми розвиваються, слід розглянути можливість направлення пацієнта до невролога або введення відповідних діагностичних контрзаходів. Якщо є підозра на ПМЛ, подальше лікування слід призупинити, доки ПМЛ не буде виключено. Повідомлялося про немеланомні злоякісні пухлини шкіри (НМСК) (включаючи базально-клітинну карциному, плоскоклітинний рак та клітинну карциному Меркеля) у пацієнтів, які отримували лікування руксолітинібом, більшість із цих пацієнтів мали в анамнезі тривалу терапію гідроксикарбамідом та попередні НМСК або передракові ураження шкіри. Періодичне обстеження шкіри рекомендується пацієнтам із підвищеним ризиком раку шкіри. Лікування препаратом було пов’язане зі збільшенням показників ліпідів, включаючи загальний холестерин, холестерин ЛПВЩ, холестерин ЛПНЩ та тригліцериди - рекомендується контролювати рівень ліпідів та лікувати дисліпідемію відповідно до клінічних рекомендацій. Початкову дозу слід зменшити пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю. У пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності та МФ, які отримують гемодіаліз, початкова доза повинна базуватися на кількості тромбоцитів; подальші дози слід вводити лише в день гемодіалізу після завершення кожного сеансу гемодіалізу. Додаткові корекції дозування слід проводити з ретельним контролем безпеки та ефективності препарату. Початкову дозу слід зменшити приблизно на 50% у пацієнтів із порушеннями функції нирок. Подальші корекції дозування слід проводити на основі безпеки та ефективності лікарських засобів. Якщо препарат слід вводити одночасно із сильними інгібіторами ферментів CYP3A4 або подвійними інгібіторами ферментів CYP3A4 та CYP2C9 (наприклад, флуконазолом), одиничну дозу слід зменшити приблизно на 50% та вводити двічі на день. Одночасне застосування циторедуктивних або гемопоетичних факторів росту та препаратів не вивчалось. Після переривання або припинення лікування симптоми МФ можуть повернутися приблизно через 1 тиждень. Відомі випадки, коли пацієнти, які припиняли лікування препаратом, переживають більш важкі явища, особливо у тих, хто має інші гострі супутні захворювання. Невідомо, чи різке припинення лікування сприяло виникненню цих подій. Можна розглядати можливість поступового зменшення кількості препарату, за винятком випадків, коли необхідне різке припинення лікування, хоча корисність зменшення дози не встановлена. Препарат містить лактозу - не слід застосовувати пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози.

Небажана активність

У пацієнтів з поліцитемією. Дуже поширені: інфекції сечовивідних шляхів, анемія 3 (3) та 3 ступеня (50 000 - 25 000 / мм3) анемії, нейтропенія 3 ступеня.(3) та 4 (3) CTCAE, внутрішньочерепні кровотечі, шлунково-кишкові кровотечі, інші кровотечі (включаючи носові кровотечі, післяопераційні крововиливи та гематурію), метеоризм, підвищення рівня аланінамінотрансферази 3 ступеня CTCAE ( > 5x - 20x ULN). Нечасто: туберкульоз. У хворих на мієлофіброз. Дуже часто: анемія CTCAE будь-якого ступеня, тромбоцитопенія будь-якого ступеня CTCAE, кровотеча (будь-яка кровотеча, включаючи внутрішньочерепну та шлунково-кишкову кровотечу, синці та інші кровотечі, синці, інші кровотечі (включаючи епістаксис, післяпроцедурні та гематурія), гіперхолестеринемія 1 та 2 ступеня CTCAE, гіпертригліцеридемія 1 ступеня CTCAE, запаморочення, підвищення рівня аланіну та CSPAE амінаніну 1 та аспартату, гіпертонія Часті: інфекції сечовивідних шляхів, оперізуючий герпес, тромбоцитопенія 3 ступеня (50 CTCAE 000 - 25 000 / мм3), збільшення маси тіла, запор Нечасто: підвищення рівня анемії CTCAE 3 (3) рівня аланінамінотрансферази (> 5x - 20x ULN) Після припинення лікування у пацієнтів При МФ можуть повторюватися такі симптоми МФ, як втома, біль у кістках, лихоманка, свербіж, нічне потовиділення, симптоматичне збільшення селезінки та втрата ваги. У клінічних випробуваннях з MF загальний бал оцінки MF поступово повертався до вихідного рівня протягом 7 днів після припинення лікування.

Вагітність і лактація

Застосування препарату під час вагітності протипоказано. Жінкам дітородного віку слід застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування, а якщо жінка завагітніє під час лікування препаратом, слід зробити індивідуальну оцінку співвідношення ризик-користь із консультацією щодо можливого ризику для плода. Його не можна застосовувати під час годування груддю, тому грудне вигодовування слід припинити на початку лікування.

Коментарі

Не має або незначний седативний ефект. Однак пацієнтам, які відчувають запаморочення після прийому препарату, слід утриматися від керування автотранспортом або роботи з механізмами.

Взаємодія

Дослідження взаємодії проводили лише у дорослих. Руксолітиніб виводиться метаболізмом, каталізуваним CYP3A4 та CYP2C9, тому препарати, що пригнічують активність цих ферментів, можуть призвести до збільшення експозиції руксолітинібу. При введенні препарату з сильними інгібіторами CYP3A4 (такими як, але не обмежуючись ними, ібоцепревір, кларитроміцин, індинавір, ітраконазол, кетоконазол, лопінавір / ритонавір, ритонавір, мібефрадил, нефазодон, нельфінавір, позаконазол, саквавінавір, тела 50% і вводять двічі на день. Слід уважно спостерігати за пацієнтами (наприклад, два рази на тиждень) на предмет можливої ​​цитопенії, а дозу слід поступово збільшувати залежно від безпеки та ефективності. Слід розглянути можливість зменшення дози на 50% при застосуванні препаратів, які є подвійними інгібіторами ферментів CYP2C9 та CYP3A4 (наприклад, флуконазолу). Слід уникати одночасного застосування препарату з флуконазолом у дозах, що перевищують 200 мг на день. При прийомі індукторів CYP3A4 (таких як, але не обмежуючись ними, авазиміб, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, рифабутин, рифампіпін (рифампіцин), звіробій (Hypericum perforatum), пацієнтів слід ретельно контролювати, а дозу слід поступово збільшувати залежно від безпеки та ефективності. Не рекомендується коригувати дозу при одночасному застосуванні руксолітинібу з легкими або помірними інгібіторами CYP3A4 (такими, але, не обмежуючись ципрофлоксацином, еритроміцином, ампренавіром, атазанавіром, дилтіаземом, циметидином), однак при розпочатому лікуванні інгібіторами помірного ступеня пацієнти повинні ретельно контролюватися на предмет можливих цитопеній. CYP3A4: Руксолітиніб може інгібувати кишковий Р-глікопротеїн та білок стійкості до раку молочної залози (BCRP), що може призвести до посиленого системного впливу субстратів цих транспортерів, таких як етексилат дабігатрану, циклоспорин, розувастатин та потенційно дигоксин. моніторинг наркотиків (TDM) або клінічний стан після введення згаданих речовин. Не виключено, що потенційне пригнічення P-gp та BCRP у кишечнику буде мінімізовано, якщо час між введеннями ліків буде триматися якомога довше. Одночасне застосування гемопоетичних факторів росту та препарату не вивчалось. Невідомо, чи інгібування кіназ Януса (JAK) Якаві знижує ефективність факторів гемопоетичного росту чи фактори гемопоетичного росту впливають на ефективність препарату. Одночасне застосування циторедукційної терапії та препарату не вивчалось - безпека та ефективність одночасного прийому цих препаратів невідома. Руксолітиніб не пригнічує метаболізм перорального субстрату CYP3A4 мідазоламу - отже, не очікується збільшення експозиції субстратів CYP3A4 при одночасному застосуванні цих препаратів з Jakavi. Препарат не впливає на фармакокінетику перорального контрацептиву, що містить етинілестрадіол та левоноргестрел, тому не очікується зниження ефективності контрацептивів, що містять цю комбінацію, при одночасному застосуванні руксолітинібу.

Препарат містить речовину: руксолітиніб