Понеділок, 6 травня 2013 року. Критична хвороба, приклад сильних гострих фізичних навантажень, часто супроводжується гіперкортизолемією, пропорційною тяжкості захворювання. Це спостереження завжди пов'язували з активацією стресогенної гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі та виробленням кортизолу у відповідь на збільшення кортикотрофіну.
Однак цієї стресової реакції може бути недостатньо для поліпшення еволюції пацієнтів з відносною наднирковою недостатністю. Vermes та ін. Вони повідомили лише про тимчасове підвищення рівня кортикотрофіну під час критичної хвороби, тоді як рівень кортизолу залишався підвищеним. Ця парадоксальна дисоціація між рівнями кортизолу та кортикотрофіном спостерігалась і в інших стресових станах.
Окрім альтернативних активаторів вироблення кортизолу, таких як прозапальні цитокіни, ще одним поясненням збільшення кортизолу з пригніченням кортикотрофіну може бути нижча деградація кортизолу.
Основними шляхами кліренсу кортизолу є печінка (через A-кільце редуктази ) та нирка (через 11? -Гідроксистероїддегідрогеназу 2 типу , який перетворює кортизол у кортизон). Це руйнування кортизолу компенсується його регенерацією з кортизону через 11? -Гідроксистероїддегідрогеназу типу 1 (11? -HSD1) у печінці та жировій тканині. Регуляція цих ферментів є складною.
З іншого боку, у важкохворих пацієнтів високий рівень циркулюючих жовчних кислот може мати потужну супресивну силу над експресією та активністю ферментів, які метаболізують кортизол.
Автори постулюють, що метаболізм кортизолу знижується під час критичної хвороби, сприяючи стійкій гіперкортизолемії, що сприяє негативному відгуку кортикотрофіну.
Для оцінки найважливіших ферментів, які метаболізують кортизол, у 158 пацієнтів у відділенні інтенсивної терапії (ІСС) було випробувано 5 аспектів їх метаболізму, які порівняли з 64 контрольними групами:
а) добовий рівень кортикотрофіну та кортизолу;
б) кліренс плазмового кортизолу, метаболізм та продукція під час інфузії стероїдних гормонів, позначених дейтерієм, як прослідники;
в) плазмовий кліренс 100 мг гідрокортизону;
г) рівні метаболіту кортизолу в сечі та,
д) рівні месенджерної РНК (мРНК) та білків у печінці та жировій тканині.
Було встановлено, що рівень циркулюючого кортизолу у пацієнтів, які приймали до відділення інтенсивної терапії, був вищим, ніж у контрольних, а рівень кортикотрофіну - нижчим. У пацієнтів вироблення кортизолу було на 83% вище, при зниженні кліренсу> 50% під час інфузії мікроелементів, а також після введення 100 мг гідрокортизону.
Усі ці фактори представляли збільшення рівня кортизолу в плазмі в 3, 5 раза порівняно з контролем. Зміна кліренсу кортизолу також корелювалась із нижчою реакцією кортизолу на стимуляцію кортикотрофіном. Зниження метаболізму кортизолу було пов'язане зі зниженою інактивацією кортизолу в печінці та нирках, про що свідчать кількості кортизолу в сечі, кінетичні простежувачі та оцінка зразків біопсії печінки.
У цьому дослідженні підвищений рівень кортизолу у важкохворих пацієнтів був лише частково пояснений збільшенням вироблення кортизолу на 83% порівняно з контролем. Оскільки рівень кортикотрофіну був парадоксально низьким у групі пацієнтів, підозрюється наявність механізмів, які залежать від осі гіпоталамуса-гіпофіза. Автори підтвердили, що зміна кліренсу кортизолу сприяла гіперкортизолемії, ефект, який уже спостерігався в дослідженнях, проведених у 1950-х роках, до впровадження ІПС.
Зниження кліренсу кортизолу можна пояснити пригніченим рівнем редуктази A-кільця та 11? -HSD2. За інших обставин, при яких метаболізм кортизолу знижується, наприклад, вроджений дефіцит 11? -HSD2, негативний зворотний зв'язок з гіпоталамо-гіпофізарно-наднирковою віссю призводить до компенсаторної регуляції нижче секреції кортизолу з нижчими рівнями кортикотрофіну та атрофії надниркових залоз. Підвищений рівень кортизолу та вироблення продукції у пацієнтів, які отримують ІПС, відображають наявність постійних подразників секреції кортизолу.
За наявності низького рівня кортикотрофіну поясненням може бути підвищена чутливість до кортикотрофіну. Однак автори вважають, що це здається неможливим під час критичної хвороби, враховуючи, що реакція кортизолу на стимуляцію кортикотрофіном не посилюється. Швидше за все, за їхніми словами, є інші речовини, такі як нейропептиди, катехоламіни або цитокіни, тим більше, що рівень цитокінів був дуже високим і позитивно корелював із виробленням кортизолу.
Роль цитокінів також підтверджується висновком, що лише у пацієнтів із вираженим запаленням спостерігався більш високий рівень вироблення кортизолу, ніж у контролів, тоді як кліренс кортизолу був пригнічений незалежно від стану запалення. Автори констатують, що у пацієнтів зі зниженим кліренсом кортизолу все ж слід досліджувати, чи пов’язана атрофія надниркових залоз зі стійким зниженням активації рецепторів кортикотрофіну в клітинах надниркових.
Однак вони зазначають, що цей механізм пояснив би високу частоту нестабільності судин надниркових залоз у хірургічних пацієнтів із тривалим критичним захворюванням ", що підтверджується нашим спостереженням, що пацієнти, які принаймні відповідають на стимуляцію кортикотрофіном, мали виробництво та нижчий кліренс кортизолу, незважаючи на аналогічний базальний рівень кортизолу, порівняно з іншими пацієнтами ".
Хоча кожне окреме дослідження вказує на це, підтвердження результатів завдяки використанню декількох підходів допомагає зробити висновки. Екскреція кортизолу з сечею була підвищеною у важкохворих пацієнтів, але рівень метаболіту кортизолу був нормальним або низьким, незважаючи на посилення вироблення кортизолу; Ця закономірність сильно відрізняється від схеми синдрому Кушинга.
У важкохворих пацієнтів кількість метаболітів кортизолу в сечі вказує на нижчу активність редуктази A-кільця та чисте придушення переходу від кортизолу до кортизону. Ця інтерпретація була підтверджена низьким рівнем мРНК та білка та низькою активністю A-кільцевих редуктаз у зразках біопсії печінки.
Автори шкодують, що не мали ниркових проб для кількісного визначення рівнів 11? -HSD2, але у важкохворих пацієнтів дослідження зі стабільними ізотопами показало зміну вироблення кортизону, що свідчить про те, що активність 11? -HSD2 була придушені
З іншого боку, активність протеїну 11? -HSD1 та ферменту в біопсійних зразках та вироблення кортизолу D3 in vivo не були змінені, тому неможливо, щоб змінена регенерація кортизолу від Кортизон відіграє певну роль у пацієнтів. "Хоча теоретично гіпоперфузія органів, які метаболізують кортизол, може зменшити деградацію кортизолу", - вважають автори, - цей фактор не пояснює наших висновків.
Навпаки, жовчні кислоти, як відомо, є конкурентними інгібіторами і супресорами транскрипції метаболізуючих ферментів кортизолу. Ці спостереження у пацієнтів і тварин з холестазом пояснюють пригнічення глюкокортикоїдного обміну жовчними кислотами.
Негативна кореляція між експресією та активністю редуктази А-кільця та рівнями циркулюючої жовчної кислоти свідчить про те, що у важкохворих пацієнтів високий вміст жовчних кислот може знизити метаболізм кортизолу, гіпотеза, яку ще не підтверджено інші розслідування ".
Серед обмежень їх дослідження дослідники згадують:
По-перше, було б ідеально задокументувати всі зміни в одній популяції пацієнтів, що було неможливо, частково з етичних причин. Однак вони стверджують, 5 груп пацієнтів були порівняні, а результати всіх досліджень підтвердили їх гіпотезу щодо зниження деградації кортизолу.
По-друге, зразки біопсії були отримані при розтині, що могло призвести до помилок. Однак, кажуть, знижений кліренс кортизолу спостерігався також у пацієнтів, які вижили.
Ці дані мають клінічні наслідки.
"Наші дані свідчать про те, що низька відповідь кортизолу на стимуляцію кортикотрофіном не обов'язково відображає недостатність надниркових залоз".
Наявність гіперкортизолемії під час критичної хвороби, що виникає внаслідок зменшення деградації кортизолу, "модифікує наші знання про реакцію на стрес".
Нижня інактивація кортизолу може бути важливою не тільки для підвищення рівня його циркуляції, але й для підвищення рівня кортизолу та активності у життєво важливих тканинах, які експресують інгібуючі ферменти. Але на практиці дані свідчать, що "стрес-дози" гідрокортизону (200 мг / добу), які застосовуються для заміни вироблення кортизолу у важкохворих пацієнтів із підозрою на недостатність надниркових залоз, є у мінус у 3 рази вище.
Нарешті, за їхніми словами, "наші дані вказують на те, що низька реакція кортизолу на стимуляцію кортикотрофіном не обов'язково відображає недостатність надниркових залоз, оскільки продукція кортизолу у важкохворих пацієнтів не є субнормальною, а придушення кліренсу кортизолу зберігається. гіперкортизолемія. "Тому наші результати можуть допомогти пояснити, чому випробування досліджували ефект щоденного введення 200 мг гідрокортизону пацієнтам із сепсисом (на основі низької відповіді кортизолу на стимуляцію кортикотрофіном) дав суперечливі результати ".
Нарешті, автори роблять висновок, що у важкохворих пацієнтів, які потрапили до відділення інтенсивної терапії, аномальний рівень кортизолу в крові може бути пояснений зниженням їх метаболізму. Цей висновок має потенційні наслідки для діагностики надниркової недостатності та її лікування у пацієнтів, які приймаються до відділення інтенсивної терапії.
Джерело:
Теги:
Глосарій Інший Дієта І Харчування,
Однак цієї стресової реакції може бути недостатньо для поліпшення еволюції пацієнтів з відносною наднирковою недостатністю. Vermes та ін. Вони повідомили лише про тимчасове підвищення рівня кортикотрофіну під час критичної хвороби, тоді як рівень кортизолу залишався підвищеним. Ця парадоксальна дисоціація між рівнями кортизолу та кортикотрофіном спостерігалась і в інших стресових станах.
Окрім альтернативних активаторів вироблення кортизолу, таких як прозапальні цитокіни, ще одним поясненням збільшення кортизолу з пригніченням кортикотрофіну може бути нижча деградація кортизолу.
Основними шляхами кліренсу кортизолу є печінка (через A-кільце редуктази ) та нирка (через 11? -Гідроксистероїддегідрогеназу 2 типу , який перетворює кортизол у кортизон). Це руйнування кортизолу компенсується його регенерацією з кортизону через 11? -Гідроксистероїддегідрогеназу типу 1 (11? -HSD1) у печінці та жировій тканині. Регуляція цих ферментів є складною.
З іншого боку, у важкохворих пацієнтів високий рівень циркулюючих жовчних кислот може мати потужну супресивну силу над експресією та активністю ферментів, які метаболізують кортизол.
Автори постулюють, що метаболізм кортизолу знижується під час критичної хвороби, сприяючи стійкій гіперкортизолемії, що сприяє негативному відгуку кортикотрофіну.
Методи
Для оцінки найважливіших ферментів, які метаболізують кортизол, у 158 пацієнтів у відділенні інтенсивної терапії (ІСС) було випробувано 5 аспектів їх метаболізму, які порівняли з 64 контрольними групами:
а) добовий рівень кортикотрофіну та кортизолу;
б) кліренс плазмового кортизолу, метаболізм та продукція під час інфузії стероїдних гормонів, позначених дейтерієм, як прослідники;
в) плазмовий кліренс 100 мг гідрокортизону;
г) рівні метаболіту кортизолу в сечі та,
д) рівні месенджерної РНК (мРНК) та білків у печінці та жировій тканині.
Результати
Було встановлено, що рівень циркулюючого кортизолу у пацієнтів, які приймали до відділення інтенсивної терапії, був вищим, ніж у контрольних, а рівень кортикотрофіну - нижчим. У пацієнтів вироблення кортизолу було на 83% вище, при зниженні кліренсу> 50% під час інфузії мікроелементів, а також після введення 100 мг гідрокортизону.
Усі ці фактори представляли збільшення рівня кортизолу в плазмі в 3, 5 раза порівняно з контролем. Зміна кліренсу кортизолу також корелювалась із нижчою реакцією кортизолу на стимуляцію кортикотрофіном. Зниження метаболізму кортизолу було пов'язане зі зниженою інактивацією кортизолу в печінці та нирках, про що свідчать кількості кортизолу в сечі, кінетичні простежувачі та оцінка зразків біопсії печінки.
Коментарі
У цьому дослідженні підвищений рівень кортизолу у важкохворих пацієнтів був лише частково пояснений збільшенням вироблення кортизолу на 83% порівняно з контролем. Оскільки рівень кортикотрофіну був парадоксально низьким у групі пацієнтів, підозрюється наявність механізмів, які залежать від осі гіпоталамуса-гіпофіза. Автори підтвердили, що зміна кліренсу кортизолу сприяла гіперкортизолемії, ефект, який уже спостерігався в дослідженнях, проведених у 1950-х роках, до впровадження ІПС.
Зниження кліренсу кортизолу можна пояснити пригніченим рівнем редуктази A-кільця та 11? -HSD2. За інших обставин, при яких метаболізм кортизолу знижується, наприклад, вроджений дефіцит 11? -HSD2, негативний зворотний зв'язок з гіпоталамо-гіпофізарно-наднирковою віссю призводить до компенсаторної регуляції нижче секреції кортизолу з нижчими рівнями кортикотрофіну та атрофії надниркових залоз. Підвищений рівень кортизолу та вироблення продукції у пацієнтів, які отримують ІПС, відображають наявність постійних подразників секреції кортизолу.
За наявності низького рівня кортикотрофіну поясненням може бути підвищена чутливість до кортикотрофіну. Однак автори вважають, що це здається неможливим під час критичної хвороби, враховуючи, що реакція кортизолу на стимуляцію кортикотрофіном не посилюється. Швидше за все, за їхніми словами, є інші речовини, такі як нейропептиди, катехоламіни або цитокіни, тим більше, що рівень цитокінів був дуже високим і позитивно корелював із виробленням кортизолу.
Роль цитокінів також підтверджується висновком, що лише у пацієнтів із вираженим запаленням спостерігався більш високий рівень вироблення кортизолу, ніж у контролів, тоді як кліренс кортизолу був пригнічений незалежно від стану запалення. Автори констатують, що у пацієнтів зі зниженим кліренсом кортизолу все ж слід досліджувати, чи пов’язана атрофія надниркових залоз зі стійким зниженням активації рецепторів кортикотрофіну в клітинах надниркових.
Однак вони зазначають, що цей механізм пояснив би високу частоту нестабільності судин надниркових залоз у хірургічних пацієнтів із тривалим критичним захворюванням ", що підтверджується нашим спостереженням, що пацієнти, які принаймні відповідають на стимуляцію кортикотрофіном, мали виробництво та нижчий кліренс кортизолу, незважаючи на аналогічний базальний рівень кортизолу, порівняно з іншими пацієнтами ".
Хоча кожне окреме дослідження вказує на це, підтвердження результатів завдяки використанню декількох підходів допомагає зробити висновки. Екскреція кортизолу з сечею була підвищеною у важкохворих пацієнтів, але рівень метаболіту кортизолу був нормальним або низьким, незважаючи на посилення вироблення кортизолу; Ця закономірність сильно відрізняється від схеми синдрому Кушинга.
У важкохворих пацієнтів кількість метаболітів кортизолу в сечі вказує на нижчу активність редуктази A-кільця та чисте придушення переходу від кортизолу до кортизону. Ця інтерпретація була підтверджена низьким рівнем мРНК та білка та низькою активністю A-кільцевих редуктаз у зразках біопсії печінки.
Автори шкодують, що не мали ниркових проб для кількісного визначення рівнів 11? -HSD2, але у важкохворих пацієнтів дослідження зі стабільними ізотопами показало зміну вироблення кортизону, що свідчить про те, що активність 11? -HSD2 була придушені
З іншого боку, активність протеїну 11? -HSD1 та ферменту в біопсійних зразках та вироблення кортизолу D3 in vivo не були змінені, тому неможливо, щоб змінена регенерація кортизолу від Кортизон відіграє певну роль у пацієнтів. "Хоча теоретично гіпоперфузія органів, які метаболізують кортизол, може зменшити деградацію кортизолу", - вважають автори, - цей фактор не пояснює наших висновків.
Навпаки, жовчні кислоти, як відомо, є конкурентними інгібіторами і супресорами транскрипції метаболізуючих ферментів кортизолу. Ці спостереження у пацієнтів і тварин з холестазом пояснюють пригнічення глюкокортикоїдного обміну жовчними кислотами.
Негативна кореляція між експресією та активністю редуктази А-кільця та рівнями циркулюючої жовчної кислоти свідчить про те, що у важкохворих пацієнтів високий вміст жовчних кислот може знизити метаболізм кортизолу, гіпотеза, яку ще не підтверджено інші розслідування ".
Серед обмежень їх дослідження дослідники згадують:
По-перше, було б ідеально задокументувати всі зміни в одній популяції пацієнтів, що було неможливо, частково з етичних причин. Однак вони стверджують, 5 груп пацієнтів були порівняні, а результати всіх досліджень підтвердили їх гіпотезу щодо зниження деградації кортизолу.
По-друге, зразки біопсії були отримані при розтині, що могло призвести до помилок. Однак, кажуть, знижений кліренс кортизолу спостерігався також у пацієнтів, які вижили.
Ці дані мають клінічні наслідки.
"Наші дані свідчать про те, що низька відповідь кортизолу на стимуляцію кортикотрофіном не обов'язково відображає недостатність надниркових залоз".
Наявність гіперкортизолемії під час критичної хвороби, що виникає внаслідок зменшення деградації кортизолу, "модифікує наші знання про реакцію на стрес".
Нижня інактивація кортизолу може бути важливою не тільки для підвищення рівня його циркуляції, але й для підвищення рівня кортизолу та активності у життєво важливих тканинах, які експресують інгібуючі ферменти. Але на практиці дані свідчать, що "стрес-дози" гідрокортизону (200 мг / добу), які застосовуються для заміни вироблення кортизолу у важкохворих пацієнтів із підозрою на недостатність надниркових залоз, є у мінус у 3 рази вище.
Нарешті, за їхніми словами, "наші дані вказують на те, що низька реакція кортизолу на стимуляцію кортикотрофіном не обов'язково відображає недостатність надниркових залоз, оскільки продукція кортизолу у важкохворих пацієнтів не є субнормальною, а придушення кліренсу кортизолу зберігається. гіперкортизолемія. "Тому наші результати можуть допомогти пояснити, чому випробування досліджували ефект щоденного введення 200 мг гідрокортизону пацієнтам із сепсисом (на основі низької відповіді кортизолу на стимуляцію кортикотрофіном) дав суперечливі результати ".
Нарешті, автори роблять висновок, що у важкохворих пацієнтів, які потрапили до відділення інтенсивної терапії, аномальний рівень кортизолу в крові може бути пояснений зниженням їх метаболізму. Цей висновок має потенційні наслідки для діагностики надниркової недостатності та її лікування у пацієнтів, які приймаються до відділення інтенсивної терапії.
Джерело:
.jpg)
